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美国内分泌学会联合欧洲内分泌学会 临床实践指南 女性绝经后骨质疏松症的药物治疗 2019 CK翻译组 本文翻译小组：
续前链接： 第一部分 摘要和推荐意见 本节翻译：陈康 摘要 目的 目的是制定绝经后女性骨质疏松症药物管理的临床实践指南。 结论 临床试验的证据和骨质疏松症药物治疗临床经验的见解，在制定绝经后骨质疏松症治疗指南时得到了严格的评估。在撰写委员会的审议中，还考虑了患者的偏好，依从性和持久性方面的数据，以及患者和各观点的风险和获益。写作委员会成员达成了四项管理原则的共识： 推荐意见 治疗人群 双膦酸盐 狄诺塞麦 特立帕肽(Teriparatide)和阿巴洛肽（abaloparatide） （甲状旁腺激素和甲状旁腺激素相关蛋白类似物） 选择性雌激素受体调节剂 更年期激素治疗和替勃龙 降钙素 钙和维生素D 监测 第二部分 介绍和系统评价 本节翻译：陈康 介绍 绝经后骨质疏松症很常见，骨折对患者有害并且对医疗保健系统来说代价高昂；但是，此症有有效的治疗方法。
然而，许多风险最高的绝经后女性没有接受治疗以预防严重的骨质疏松性骨折及其相关的发病率和死亡率（7）。 随着非典型股骨骨折（atypical femoral fractures，AFFs）和下颌骨坏死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）的不断报道，绝经后女性及其医疗保健提供者会对骨质疏松症在以下方面存在不确定性：
事实上，双膦酸盐的使用有所下降（8），而在美国，最近绝经后妇女的髋部骨折发生率高于预期，这表明在十几年发病水平下降后，可能不再下降或逆转（发病上升）（9,10）。 最近，美国内科医师学会（ACP）发布了治疗低骨密度（BMD）或骨质疏松症的指南，以预防女性和男性骨折（11），但这些指南中的某些建议引发了新的问题并产生了很多讨论，特别是关于治疗和监测的持续时间。
内分泌学会的国际指南编写委员会已经审查了当前的证据，并对绝经后妇女治疗骨质疏松症的药物疗法提出了不同的建议。 系统评价和荟萃分析 指南编写委员会委托进行了两次系统评价，以支持本指南。第一篇综述综合了来自随机对照试验（RCT）的证据，这些试验招募了绝经后原发性骨质疏松症妇女（12）。该评价包括107项试验（193,987名绝经后妇女；平均年龄66岁; 55％白人；中位随访28个月）。大多数试验的最长持续时间为4年。荟萃分析以两种方式完成：与安慰剂的直接比较以及直接和间接比较或网络方法的组合。除非有明显的差异，否则我们一直关注本指南中直接方法的结果。在这种情况下，我们考虑了与安慰剂比较的试验质量，以及同类药物的一致性。
图1 绝经后骨质疏松症治疗对脊柱、 髋部和非椎骨骨折的相对风险（对比安慰剂） 绝经后骨质疏松症治疗后脊柱，髋部和非椎骨骨折的相对风险（以及95％CIs），直接计算并与安慰剂比较。请注意，证据是基于对绝经后原发性骨质疏松症妇女进行的107项药物试验的直接荟萃分析，其中试验持续时间为3至120个月。在该分析中，将每种药剂与安慰剂进行比较，因此不应在基于该图的各治疗药物之间进行直接比较。（12）。[来源：Moreno PB，Kapoor E，Asi N等人提供的数据。Efficacy of pharmacological therapies for the prevention of fractures in postmenopausal women: a network meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(5):1623-1630]。 第二次审查旨在评估与女性骨质疏松症管理相关的价值和偏好，并采用定性方法（13）。
第三部分 推荐和证据 01 治疗人群 本节翻译：陈康 证据 在绝经后女性中使用药物治疗低BMD或骨质疏松症的目的是减轻主要骨质疏松性骨折的负担。来自不同国家的各种科学机构根据BMD T评分或各种风险评估工具确定治疗阈值，如：
同时考虑其人群的价值、偏好和成本。 目前，在36个国家有52个国家指南。
在美国，药物治疗推荐用于：
BMD T评分定义为第三次全国健康和营养检查调查数据库中20至29岁白人女性的平均BMD的SD数。对于骨质疏松症的治疗，通常只考虑腰椎、全髋和股骨颈BMD T评分。 数据表明，近期骨折（在过去2年内）比远期骨折史（> 5年前）更好地预测即将发生的骨折风险（即未来2年内的骨折风险）（26,27） 。近期的椎骨骨折（28,29）和非椎骨骨折如手腕和肱骨骨折（30-33）都是如此。近期骨折患者应立即开始药物治疗，以根据骨折风险预防更多骨折。关于骨折后治疗开始的最佳时间的数据很少。根据Horizon试验（Horizon trial）（34），我们建议在髋部骨折后2周或更长时间开始治疗。还应向女性提供有关摄入足够的钙和维生素D、预防跌倒策略、戒烟、避免过量饮酒、负重、肌肉强化运动以及平衡训练的咨询。一旦诊断出骨质疏松症，就需要无限期地加强预防后续骨折（药理学和其他方面）的策略，就像高血压和高胆固醇血症的管理策略一样。 患者价值观和偏好（意愿） 在决定谁应该接受治疗时，应考虑患者偏好和患者特定的临床因素。各国的价值观和成本因国家/地区的需求和资源而异。根据国家特定的风险评估指南，写作委员会建议针对骨折高风险的绝经后妇女进行药物治疗，特别是针对于近期出现骨折的女性。 02 双膦酸盐 本节翻译：黄延玲 译者：黄延玲 厦门大学附属中山医院 内分泌科 副主任医师 证据 双膦酸盐治疗达5年 在美国和国际上可获得的三种口服双膦酸盐包括
此外，还有两种静脉注射剂：
请注意，以下所有结果均来自将每种药物与安慰剂进行比较的“直接”的荟萃分析，[见参考文献Moreno等人（12）]，除非另有说明。 在荟萃分析中大部分纳入了老年妇女（大多数> 65岁）具有高骨折风险的随机对照试验，高骨折风险定义为低骨密度、广泛椎体骨折或其他危险因素的不同组合。
长期双膦酸盐治疗超过5年 双膦酸盐不同于其他骨质疏松症治疗，因为它们的积极效应在停药后仍可以持续数年。关于阿仑膦酸钠和唑来膦酸长期治疗（阿仑膦酸钠10年vs 5年，唑来膦酸6年vs 3年）的两项中等规模的随机，安慰剂对照（分别为1099名和1233名女性）试验奠定了双膦酸盐长期应用的临床证据基础（35，36）。在骨折干预治疗长期扩展试验（FLEX）中，在研究的5年期间，与持续的阿仑膦酸钠治疗组相比，安慰剂组的骨密度（主要终点）逐渐下降。因此，在5年试验结束时，患者初始治疗期间获得的约50％至75％的骨密度的增加在停用阿仑膦酸钠后都丢失了。同时，这些患者骨转换逐渐增加。与停止使用阿仑膦酸钠的患者相比，继续使用阿仑膦酸钠治疗，椎体骨折风险显着降低，但非椎骨或髋部骨折无明显减少。然而，非椎骨和髋部骨折率的置信区间很宽。在后续的延伸研究中，与使用阿仑膦酸盐的研究相比，唑来膦酸停药后骨密度下降更缓慢，并且骨转换标志物（BTM）的水平上升得更慢。本研究中的骨折结局与FLEX研究相似，椎体骨折减少，但对非椎骨骨折无明显影响。 有关于停用利塞膦酸钠和伊班膦酸钠的临床数据有限。在TRIO研究（关于妇女选用避孕药片、避孕环和避孕针剂的研究）中，骨质疏松妇女随机分别接受阿仑膦酸钠，利塞膦酸钠或伊班膦酸钠治疗（37，38）。研究比较了三组（n =57名女性）患者持续使用2年，然后停药2年的治疗效果。结果显示在停药后三组患者在骨转换指标（BTM）或骨密度上无显著差异。这些初步的研究数据未显示停止伊班膦酸钠和利塞膦酸钠治疗在骨密度和骨转换指标的抵消作用上与阿仑膦酸钠有不同。因此，还需要更大型的，治疗时间超过2年的临床研究来获得更明确的治疗效果的比较（39）。 双膦酸盐的治疗假期 非典型股骨骨折（AFFs）和颌骨坏死（ONJ）的风险，特别是在长期使用双膦酸盐超过5年的患者中的风险，引起了大家对疗程的的关注（参见“最佳治疗持续时间和药物假期”）。美国骨与矿物研究协会（ASBMR ）特别工作组针对长期双膦酸盐治疗方案提出，对于没有高度骨折风险的患者，在使用5年的口服双膦酸盐和3年静脉双膦酸盐后进行双膦酸盐的临时药物假期，非典型股骨骨折（AFFs）风险可能会降低，并且在减少骨质疏松性骨折方面几乎没有影响（40）。已有一些研究支持药物假期期间仍具有减少骨折的疗效。首先，上述的关于阿仑膦酸钠和唑来膦酸的两项长程随机临床试验结果表明，停止这些治疗后，骨密度的增加仍然存在，但在3至5年内缓慢丧失.骨转换指标最初仍然保持下降趋势，但随后缓慢增加，在停止治疗后5年内非椎骨骨折的风险不会增加。其次，最近的一项大型观察性研究也显示，与持续使用者相比，停用双膦酸盐的非椎骨或髋部骨折风险没有增加（41）。 药物假期会使非典型股骨骨折（AFF）风险会降低，这是关于双膦酸盐假期的价值的一个重要假设。有限的证据表明在双膦酸盐假期期间非典型股骨骨折AFF风险会降低：一项大型观察性研究表明，停用双膦酸盐后，AFF在3年内减少> 80％（42）。南加州Kaiser Permanente的一项研究的初步结果也显示停用双膦酸盐后AFF风险也有类似的降低（41）。 ASBMR特别工作组建议，低至中度骨折风险的患者可以启用双膦酸盐假期，而高危患者应该继续使用双膦酸盐或转用另一种治疗方法（图2）（40）。目前已经提出了一种基于骨折干预治疗长期扩展试验（FLEX）结果的算法，该算法基于拟停药时患者的椎骨骨折状态和股骨颈骨密度来识别哪些患者可以作为药物假期的候选者（43）。一旦药物假期开始，应在停药后每2至4年重新评估一次骨折风险和骨密度（图2）.如果骨密度显著下降（或骨转换指标明显增加）可能意味着骨质疏松症治疗应重新开始，这取决于最长5年的药物假期完成之前个体的骨折风险。 图2 绝经后骨质疏松症的管理流程 虽然有一些数据表明，阿仑膦酸钠治疗5年后开始改用较低剂量的阿仑膦酸钠（5 mg / 天）对维持骨密度和骨转换指标水平与持续全剂量（10mg/天）同样有效（36），但我们并不知道剂量减少是否会降低非典型股骨骨折（AFF）的风险。对这个问题的进一步研究将有助于明确双膦酸盐治疗5年后降低剂量是否可以作为双膦酸盐假期的备选方案。 利益和危害的平衡 最初关于口服双膦酸盐的安全性问题集中于药物对上消化道的刺激上，然而，在临床实践中，即便是在有食管疾病的患者中，通过仔细地遵守正确的服药方式都可以使副作用最小化。对于静脉注射唑来膦酸，急性期反应（流感样症状，例如，发热和肌痛）很常见（发生于大约四分之一的患者中），但通常仅发生于第一次输注后，且一般持续1至7天。通过用对乙酰氨基酚或布洛芬等药物预处理可以降低副反应的频率和严重程度。由于担心肾毒性，双膦酸盐中利塞膦酸钠和伊班膦酸钠仅适用于预估的的肾小球滤过率（eGFR）> 30 mL / min的患者，而阿仑膦酸盐和唑来膦酸适用于eGFR> 35 ml/min的患者。尽管特别提到静脉注射唑来膦酸和肾脏损害的关系，但只要保持最少15分钟的输注时间且患者水化良好，在仅对eGFR> 35 ml/min的患者给予该药物的随机临床试验中（45），没有证据表明唑来膦酸治疗会导致肾功能丧失。在双膦酸盐治疗对心房颤动的影响的荟萃分析中得出结论，唑来膦酸可能会轻度增加风险，但其他双膦酸盐不会（46）。 颌骨坏死（ONJ）和非典型股骨骨折（AFFs）（详见“治疗和药物假期的最佳持续时间”）在2003年的病例研究中首次被报道，两者均极为罕见（47）。流行病学研究表明该并发症与长期使用双膦酸盐有关，并且在其他骨质疏松症治疗中也观察到这些并发症（48）。尽管存在这些担忧，在骨折风险高的绝经后妇女中，长达5年的双膦酸盐治疗所带来的的益处远远超过任何非典型股骨骨折（AFF）风险。一项分析显示，在1000名骨质疏松的妇女中采用用双膦酸盐治疗3年与非典型股骨骨折（AFF）的相关性是0.08，但治疗减少了100例骨折，包括11例髋部骨折（49）。目前关于双膦酸盐的长期治疗仍没有具有可比性的效益/风险分析。 患者的评价和偏好 与用于降低慢性疾病风险的其他药物一样，口服双膦酸盐的依从性较低（~30％仍然持续1年）（50）。对于难以坚持口服药物治疗或对治疗无应答的患者，使用唑来膦酸（通常静脉输注给药）或狄诺塞麦（每6个月皮下注射一次，参见“狄诺塞麦”）可能在有效降低骨折风险上具有优势。此外，在考虑双膦酸盐假期时，应同时考虑患者非典型股骨骨折（AFF）或颌骨坏死（ONJ）的风险。 03 狄诺塞麦 本节翻译：王书畅 译者：王书畅 河北医科大学第三医院 内分泌一科 副主任医师 医学博士 证据 荟萃分析表明（图1），狄诺塞麦较安慰剂对照治疗，使椎体骨折的风险降低了68%（HR,0.32; 95% 可信区间，0.26-0.40）；使髋部骨折的风险降低了39%（HR,0.61; 95% 可信区间，0.37-0.98），非椎体骨折的风险下降了19%（HR,0.81; 95% 可信区间，0.69-0.95）。 评估狄诺塞麦降低骨质疏松症患者骨折风险的能力的双盲、安慰剂对照研究试验（FREEDOM）为期三年，每6个月评估一次骨折风险。在FREEDOM延长试验中，所有患者接受了为期7年的狄诺塞麦治疗，此期间未设对照组。在延长试验期间（第4-10年），持续观察到了新发X线可见的骨折的低发生率，如椎体骨折（每年0.9％至1.86％），非椎体骨折（每年0.84％至2.55％）和髋部骨折（每年0％至0.61％）。这些比率与应用狄诺塞麦治疗的受试者在试验初始三年中观察到的比率相当，提示狄诺塞麦能持续降低骨折发生的时间长达10年（51）。目前还没有使用狄诺塞麦治疗超过10年的公开数据。使用该药剂的较短疗程，如果患者应用狄诺塞麦后骨密度的改善以及远期的骨折风险明显下降，则可能由临床医生做出缩短治疗疗程的决定。然而，骨密度增加的收益会随着狄诺塞麦的停用而迅速消失，因此在狄诺塞麦治疗疗程结束后应给予其他治疗如双膦酸盐药物等以维持狄诺塞麦带来的骨密度获益。 获益和危害的平衡 如果骨质疏松症患者同时合并钙吸收不良或慢性肾病（CKD），而存在低钙血症的风险，则应限制使用狄诺塞麦。与双膦酸盐不同，狄诺塞麦可以应用于CKD患者以及eGFRs≤35mL / min / 1.73m2的患者。无论是对于CKD 1期（eGFR≥90 mL / min）、2期（eGFR为60-89 mL /min），还是3期（eGFR为30-59 mL / min）的骨质疏松症患者，狄诺塞麦均能有效降低任何部位的骨折率、增加该部位的骨密度。在CKD4期（eGFR为15-29 mL / min）中，与安慰剂组相比，狄诺塞麦能增加髋部骨密度（P <0.0002），但对骨折率没有显著影响（52）。FREEDOM试验没有招募CKD5期患者。然而，对于CKD患者，狄诺塞麦仍应谨慎使用以避免低钙血症，因为该药可迅速、大幅降低骨转换，并阻止骨骼中的钙动员。上述试验研究了不同程度肾功能损害的患者，包括那些被定义为严重肾损害（eGFR＜30 mL / min / 1.73 m2）或需要透析的患者（53,54），结果发现这些患者治疗后低钙血症的风险高于肾功能正常的患者。美国食品和药物监督管理局批准的处方信息指出，对于在狄诺塞麦注射后14天内易患低钙血症和骨矿盐代谢紊乱的患者，应监测血清钙、镁、磷，正如欧洲药品管理局对产品性质的总结（SmPC）（55）。SmPC进一步强调了识别患者低钙血症风险的重要性，并建议在起始狄诺塞麦治疗前应确保摄入足够的钙和维生素D来应对这一风险。每次应用狄诺塞麦之前均应检查血清钙水平。有低钙血症风险的个体应在接受狄诺塞麦治疗之前对其进行低钙血症临床表现的宣教。 副作用 在FREEDOM试验的第3期，狄诺塞麦的治疗副作用（包括感染、炎症性疾病、恶性疾病，以及下颌骨坏死、非典型性股骨骨折、低钙血症）被进行了评估。在FREEDOM试验的最初三年内，肿瘤、感染、延迟的骨折愈合、低钙血症、下颌骨坏死等风险均较对照组无显著上升（56）。在FREEDOM试验的延长阶段，药物副作用和严重副作用均无增加（57,58）。狄诺塞麦治疗组在长期（十年）与交叉期（七年）中，分别观察到七例和六例下颌骨坏死；两例非典型性股骨骨折在七年延长期中被观察到（每个治疗组各有一个）（51）。 在纳入11项试验数据的安全性荟萃分析中，与安慰剂相比，狄诺塞麦增加了绝经后妇女感染相关的严重不良事件的发生风险（相对风险，1.23；95%可信区间，1.00-1.52；p=0.05）（59）。未发现恶性肿瘤或骨骼脆性增加（非椎骨骨折发生率较高）的风险升高。FREEDOM试验报告中指出，狄诺塞麦治疗组较安慰剂治疗组在感染造成的严重不良事件方面明显增多，包括一些体表部位、胃肠道、尿路、心脏、皮肤和耳朵等部位出现的感染，但两组间差异没有统计学意义。严重的机会性和/或致命性感染较少见，狄诺塞麦治疗组和安慰剂治疗组之间没有显著差异（60）。涉及皮肤的严重不良事件（其中有丹毒和蜂窝组织炎）发生在1名安慰剂治疗组受试者（＜0.1%）中，但15名狄诺塞麦治疗组受试者（0.4%）中（60）。湿疹的发病率在狄诺塞麦治疗组更高（三年间观察到狄诺塞麦治疗组湿疹发病人数为118例，而安慰剂治疗组湿疹发病人数为65例）。（56） 一些个例报道强调了停用狄诺塞麦治疗可能与多发和/或严重的椎体骨折风险是相关的。在FREEDOM试验的自由延伸阶段（62），与安慰剂组相比，治疗组在停用狄诺塞麦治疗后，多发新发椎体骨折的发生更多，但这些发生率并未超过其基线骨折率。骨转换指标（63,64）显示血清C-末端交联端肽（CTX）和前胶原1型N-末端前肽（P1NP）的水平在狄诺塞麦治疗中断后3-6个月内增加，且高于基线水平。同时，脊柱和髋部骨密度在24个月内下降至治疗前水平。停药后发生的椎骨骨折归因于药效迅速消失造成的骨转换加速。这种情况提示，狄诺塞麦的治疗要及时、且应每6个月用药一次。依据两项大型临床试验（4050名患者中出现2名低钙血症患者）估计由狄诺塞麦引起的低钙血症（血清钙下降至1.88 mmol / L或7.6 mg / dL）的风险最高为0.05%，（55），而在一些小型临床试验中，狄诺塞麦导致的低钙血症风险为14％-25％（参考文献53,55,66）。如上所述，低钙血症的重要危险因素是潜在的CKD。基线维生素D缺乏、以及基线骨转换速率增快（通过骨转换指标进行评估）可能会增加低钙血症的风险（66）。 总体而言，肾功能正常的患者中这些不良事件的发生率较低，并且使用狄诺塞麦治疗具有显著的抗骨折益处。该药物起效迅速、给药方便，并且可显著抑制骨转换（血清CTX水平降低）（67）。证据的重要性支持使用该药剂，因为它具有很强的抗骨折功效。 患者价值观和偏好 许多研究比较了患者对于应用注射用狄诺塞麦与口服双膦酸盐的依从性（持久性和依从性的结合）和喜好：每6个月注射一次狄诺塞麦与口服双膦酸盐（每周或每月）相比，患者更偏好前者（68）。狄诺塞麦依从性偏好满意度（DAPS）研究报告显示，无论24个月内的治疗顺序如何（阿仑膦酸盐治疗12个月，其次是狄诺塞麦治疗12个月，反之亦然），基于问卷调查的结果，试验受试者明显偏好于优先选择狄诺塞麦，而不是阿仑膦酸盐（69,70））。从量化得分看，患者对于狄诺塞麦较阿仑膦酸盐有更高的偏好和满意度（69）。在常规临床实践的观察性研究中，治疗持续时间估计为~87％-95％，12个月后其依从性为~83％-89％（71）。患者用药持久性和依从性的高比率有助于确保临床用药实践能取得与临床试验中的骨折发生率下降一致的效果。 备注 若以治疗骨质疏松症的常规剂量以及缺乏将该单克隆抗体整合入骨中的情况下，狄诺塞麦的作用在六个月后逆转。因此，狄诺塞麦应每六个月注射一次。如果用药间隔的时间较长，则药效会逐渐消失，骨吸收率会迅速上升，骨转换增加至治疗前或更高水平，最终骨密度在治疗中止后18-24个月下降（62,63）。在停止治疗后的一段时间内，患者可能更容易发生椎体骨折，这种骨脆性增加可能是由于狄诺塞麦停药或漏打导致的椎骨骨折发生率的“反弹”，应严格避免（见“停止非双膦酸盐治疗的影响”）。 04 特立帕肽和阿巴洛帕肽 Teriparatide & abaloparatide （甲状旁腺激素和甲状旁腺激素相关蛋白类似物） 本节翻译：王书畅 译者：王书畅 河北医科大学第三医院 内分泌一科 副主任医师 医学博士 证据： 当间歇地使用（即每日）时，PTH和PTH相关蛋白类似物能通过增加骨形成来增加骨密度。目前有两种获准使用的促进骨形成的肽：PTH（1-34）（特立帕肽）和PTH相关蛋白类似物（阿巴洛帕肽）。与其他药物相比，特立帕肽和阿巴洛帕肽减少骨折发生的证据，无论是在试验数量，还是在参与试验的患者人数方面都很有限。 一项荟萃显示，特立帕肽较安慰剂组（图1）的椎体骨折风险降低了74％（HR，0.26; 95%可信区间，0.18至0.39），非椎骨骨折风险降低39％（ HR，0.61; 95％可信区间，0.44至0.85）（12）。根据骨质疏松症女性椎体骨折的不同治疗方案的疗效比较的试验（英文缩写为VERO）结果，表明特立帕肽比利塞膦酸钠更能减少其骨折发生。在这项对骨折风险极高的女性进行的研究中，与利塞膦酸盐相比，特立帕肽减少了椎体和临床（非椎骨及临床椎体）骨折（72）。 一项荟萃分析显示，阿巴洛帕肽较安慰剂组比较（图1），使椎体骨折风险降低了87％（HR，0.13; 95％可信区间，0.05至0.38），使非椎骨骨折风险降低了46％（ HR，0.54; 95％CI，0.31至0.96）（12）。在这项荟萃分析中，两种药物在减少髋部骨折方面的差异无统计学意义，尽管两种药物都显示出能减少骨折发生的趋势。然而，这些研究中发生髋部骨折很少，并且该研究对该终点事件的研究不充分。 使用特立帕肽或阿巴拉帕肽终身治疗的大鼠发生骨肉瘤的几率显著增加，导致了对这两种药物的黑框警告，即该两种药物在一生中的使用期限最多为24个月。然而，自2002年应用特立帕肽以来，人类使用者大于100万人，但是骨肉瘤的发病率并未超过预期，截至2016年仅有一例报告（49）。特立帕肽的副作用（剂量为20 mg）较安慰剂比较，包括更高的头晕和腿部痉挛发生率（73），而导致研究停止的阿巴洛帕肽的副作用是恶心、体位性低血压、头晕、头痛和心悸（74） 。特立帕肽和阿巴洛帕肽显示出能轻微增加血清钙，并可导致了几例患者出现了高钙血症。因此，建议在使用前评估血清钙，并且不要将上述两种药物中任何一种用于血清钙升高的患者。 几种促进骨形成的药物停药后、其药效的持续性已经被测试。例如，一项随机试验比较了应用PTH（1-84）一年后，改为安慰剂或阿仑膦酸钠治疗一年的疗效比较。通过双能X线吸收骨密度和定量CT骨小梁骨密度、以及有限元建模来骨强度的降低，结果发现，药物的大部分效果在停止使用后1年内消失（75,76）。在促进骨形成的药物使用停止后、继续使用抗骨吸收剂的研究表明，抗骨吸收剂的使用可以维持并可能略微增强其促进骨形成的作用（74,75,77-79）。鉴于促骨形成药物的药效在停药后迅速丧失，我们赞同大多数临床指南的意见，即推荐在使用特立帕肽或阿巴洛帕肽（最多2年）后，继续使用双膦酸盐、雷洛昔芬、狄诺塞麦或更年期雌激素替代治疗。 对于大多数女性来说，双膦酸盐通常是骨质疏松症的初始治疗方案。然而，如果患者在使用双膦酸盐过程中出现了骨量继续减少或新发骨折，临床医生可能应该考虑改用促骨形成的药物的使用。BTMs和骨密度的评估结果显示，由于双膦酸盐的疗效在其使用停止后仍存在，因此关于在双膦酸盐治疗后使用促骨形成药物仍存在一些争议。一些研究检验了双膦酸盐治疗后使用特立帕肽对BTMs和BMD的影响，结果表明，尽管特立帕肽的使用可能有些耽搁，或者其疗效有一定程度的减弱，但是仍能看到其发挥促骨形成的作用（80）。一项为期24个月的特立帕肽与利塞膦酸钠疗效比较的随机试验（VERO试验）最近发表了一项亚组分析，比较了本项研究开始前使用和不使用双膦酸盐的患者的骨折差异（81）。该分析表明，治疗前使用和不使用双膦酸盐患者的椎骨骨折和临床骨折的发生减少情况相似。此项分析有一种提示（但差异不显著），与未接受过治疗的患者相比，先前使用过双膦酸盐药物者的骨折减少的情况略有延迟。这些结果支持以下观点：即使在双膦酸盐类药物使用后选择促骨形成的药物，仍然能够有效地降低骨折风险。 特立帕肽和阿巴洛帕肽是目前唯一被批准用于骨质疏松症治疗的促骨形成药物。然而，其他骨形成促进剂（例如romosozumab）已经完成检测或正在被测试中，可能在将来上市。PTH（1-84）（82）在欧洲被批准并使用了几年，但不再适用于该适应症。 患者评价和偏好 特立帕肽或阿巴拉帕肽带来的骨密度增加和椎体骨折下降是很显著的。但是，有两点限制了这些药物的使用：首先，这些药物需要每日注射，造成一些患者依从性差或者患者可能比较抵触。其次，特立帕肽和阿巴洛帕肽比其他治疗药物贵得多，这可能是许多患者使用的的重要障碍，特别是当医疗保险未覆盖到这些药物时。 05 选择性雌激素受体调节剂 本节翻译：廖占林 译者：廖占林 福建省南平市第一医院内分泌科住院医师 2018硕士毕业于青海大学内分泌代谢病专业 证据： 雷洛昔芬与安慰剂比较（图1）荟萃分析显示雷洛昔芬可降低脊柱骨折风险达40%（HR=0.60,95%CI= 0.52~0.69），但是在髋部或非椎骨骨折上并没有明显效果(12)。有副作用时限用，包括静脉血栓栓塞、潮热和腿抽筋(83)。 雷洛昔芬（每日60mg）对椎骨骨折的影响出现在骨质疏松症（BMD 的T值≤-2.5）且先前无椎骨骨折的女性中(84）。这种效应也存在于未依据骨折风险评估来选择治疗的女性中（85）。雷洛昔芬对BMD的影响小于绝经后激素疗法（85），但无骨折对比数据。 巴多昔芬与安慰剂比较荟萃分析（图1）显示椎体骨折风险降低39％（HR=0.61; 95％CI=0.48~0.77），但对降低髋部或非椎骨骨折风险没有显着影响（12）。有副作用时限用，包括静脉血栓栓塞、潮热和腿抽筋(87)。没有对罹患乳腺癌影响的研究。巴多昔芬（每天20mg或40mg）治疗3年对椎体骨折风险影响与雷洛昔芬（每日60mg）相似(87)。巴多昔芬治疗5年后对椎骨骨折风险的影响与治疗3年后相似(88)。 巴多昔芬预防骨质疏松在德国、立陶宛、瑞典、克罗地亚、日本及以色列已得到认证，但在美国或加拿大没有被认证(89)。在美国和加拿大巴多昔芬仅被承认用来与结合雌激素联合使用治疗其他治疗骨质疏松方法不合适人群，并用来预防潮热或骨质疏松发生。与结合雌激素联合孕激素相比，结合雌激素联合巴多昔芬治疗1年后脊柱BMD增加更少，但乳房胀痛更少，闭经更多(90)。尚无证据显示结合雌激素联合巴多昔芬降低骨折风险(11)。 利弊平衡 雷洛昔芬具有额外获益，即在治疗期间及治疗结束后至少5年内雌激素受体阳性浸润性乳腺癌的发生率降低(91)。在征求患者意见时应考虑这种效果。 虽然我们没有充分的证据证实与长期损害比如不典型股骨骨折（AFFs）相关，但是雷洛昔芬可能仍然更适于无血管舒缩障碍年轻骨质疏松女性，它可能尤其适合罹患乳腺癌风险增加的女性。在给药的前6个月中，轻微不良事件（潮热和腿抽筋）往往更加严重。因此，通常的做法是在治疗最初几个月内鼓励坚持服药。 血栓栓塞事件的风险类似于目前使用绝经期后激素疗法（HT）。SmPC(92)建议如下：“病人任何病因引起静脉血栓栓塞事件的风险都应考虑风险-获益平衡。如果出现病变或长时间出现特定症状，应停用雷洛昔芬。一旦发生疾病或从特定症状发生之前3天应停用。在上述情况解决前或病人恢复前不应重新开始治疗。 06 绝经期激素治疗和替勃龙 本节翻译：廖占林 译者：廖占林 福建省南平市第一医院内分泌科住院医师 2018硕士毕业于青海大学内分泌代谢病专业 证据 绝经期激素治疗（雌激素联合或不联合孕激素）与安慰剂（图1）椎体骨折风险比较荟萃分析显示绝经期激素治疗降低椎体骨折风险达34%（HR=0.66; 95％CI=0.49~0.89），降低髋部骨折风险达29%（HR=0.71；95％CI=0.52~0.98），降低非椎骨骨折风险达21%（HR=0.79; 95％CI=0.70~0.90）(12)。在骨折风险更低(93-95)与骨折风险高(96,97)的妇女身上的骨折获益，接受结合雌激素（每日0.625mg）或雌二醇（每日100mg 贴剂或2mg 口服）。然而，女性骨折风险获益的证据主要基于在那些不具有骨折高风险女性的临床试验。 某些不良反应时限用，包括静脉血栓、卒中、心肌梗死、肿瘤（乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌）、痴呆症、胆囊疾病及尿失禁(98)。来自13年妇女健康倡议研究的最新数据显示：绝经期激素治疗停止后大多数副作用将会减退；而且，单独使用雌激素的副作用（比如乳腺癌）风险比联合用药更少(99)。获益包括更年期症状（比如潮热）缓解，患糖尿病更少，结肠癌风险更低。 替勃隆与安慰剂比较的荟萃分析（图1）显示：椎体骨折风险降低达44%（HR=0.56; 95％CI=0.42~0.74），对降低髋部骨折风险没有显著影响，非椎体骨折风险降低达27％（HR=0.73; 95％CI=0.59~0.92）(12)。一些不良反应限用，包括卒中（HR：2.19; 95％CI，1.14~4.23），阴道排液、出血。获益包括更年期症状比如潮热缓解，罹患乳腺癌风险降低（HR=0.32; 95％CI=0.13~0.80）和患结肠癌风险降低（HR=0.31; 95％CI=0.10~0.96），并且替勃隆治疗的病人跌倒次数减少(100)。尽管长期使用替勃隆治疗骨折的研究（LIFT）显示乳腺癌风险降低，但在LIBERATE研究（乳腺癌后的Livial干预：疗效，复发和耐受性终点研究）中，既往已患有乳腺癌的女性乳腺癌复发风险增加(101)。 利弊平衡 制定委员会对雌激素及替勃隆没有偏向；绝经期激素替代治疗的大多数证据都是基于骨折风险低的女性，然而替勃隆的证据是基于骨折风险高的女性。雌激素和替勃龙的益处和风险需要在个体基础上进行评估(102)。这些风险取决于治疗的持续时间，女性的年龄和潜在的健康状况，并且健康女性年龄越小风险越低，因此本指南建议选择年龄＜60岁或绝经时间＜10年(102)。经皮吸收而不是口服雌激素的静脉血栓疾病风险更低(103)。每个女性依据对治疗的渴求度不同利弊平衡不同。 07 降钙素 本节翻译：廖占林 译者：廖占林 福建省南平市第一医院内分泌科住院医师 2018硕士毕业于青海大学内分泌代谢病专业 证据 将降钙素与安慰剂进行比较的荟萃分析（图1）显示：椎体骨折风险降低46％（HR：0.54; 95％CI，0.36至0.82），但对降低髋关节或非椎骨骨折风险没有显着影响 （12）。鼻喷降钙素试验从未被证实可以显示骨折风险降低; 然而，骨质疏松骨折预防复发（PROOF）试验确实证实了椎骨骨折风险降低的疗效（每天剂量为200 IU而不是100IU或400 IU的鼻喷降钙素）（104）。与之相似，有一项随机、68名绝经后妇女安慰剂对照试验显示了降钙素治疗锥体骨折后疼痛缓解的疗效，但证据等级差（105）。 适用人群 不能耐受迪诺赛麦、双膦酸盐、以激素为基础的治疗、选择性雌激素反应调节剂、替勃隆或骨合成代谢治疗的患者，鼻喷降钙素可以使用并且可以很好耐受。然而，人们对它在降低骨折，尤其是非椎骨骨折的风险存在相当大的怀疑。 利弊平衡 由于其导致前列腺癌、肝癌及其他恶行肿瘤的风险增加（横断面和队列研究以及荟萃分析），目前研究对长期使用鼻喷降钙素治疗的安全性提出了质疑，但病理生理机制尚不明确（106,107）。欧洲药品管理局和加拿大卫生部都从市场上撤回了鼻喷降钙素。 08 钙与维生素D 本节翻译：高丽红 译者：高丽红 证据 荟萃分析(图1)显示，与安慰剂相比，钙剂对降低椎体或髋部骨折的风险没有显著统计学差异，但可使非椎体骨折的风险降低37%。(HR,0.63;95% CI, 0.45 - 0.90)。同时，与安慰剂相比，钙和维生素D联合使用对降低椎体骨折的风险没有显著统计学差异，但可使髋部骨折风险降低19%(HR,0.81;95% CI, 0.71- 0.93)，使非椎体骨折风险降低5%(HR, 0.95;95% CI, 0.90 ~ 1.00)(12)。 钙和维生素D合用对于预防髋部骨折风险只有在特定的情况下证据很高，需注意以下几点：
如上所述，钙和维生素D降低髋部骨折风险的证据主要是由一项大型随机、安慰剂对照试验所得出，试验的对象是养老院的老年妇女，在降低髋部骨折风险方面有显著的统计学差异（33%）(108)。然而，该队列中25-羟基维生素D的平均水平较低(<16ng/mL)。补充充足的维生素D除了降低骨折风险外，补充维生素D和钙可使平均PTH水平下降(108,110,111)。其他研究并没有显示髋部骨折风险降低。也有人认为钙和维生素D可以预防跌倒，从而减少髋部骨折的发生(112)。以致于维生素D的大剂量使用。然而，最近的一项研究得出了相反的结论，增加了骨折的风险(113)。此外，一项新的荟萃分析显示，补充维生素D对跌倒、骨折或骨密度的影响不一致或没有影响(114)。 需注意的是，最近几乎所有的治疗骨质疏松的研究设计都是钙和维生素D基础上加一种药物与单独使用钙和维生素D相对比。因此，治疗骨质疏松症补充钙和维生素D具有抗骨折的功效。例如，在妇女健康行动关于钙和维生素D研究中，有232个设计，补充钙(1000mg/d)和维生素D(400IU/d)的基础上随机分配到HT组(雌激素或雌激素加孕酮)或对照组。与单独接受钙+维生素D治疗的对照组相比较，HT组(钙+维生素D+ HT)的女性髋部骨折的风险(0.37-0.93)降低42%。其他抗骨吸收治疗也得出相似的结果(34,36,56)。 在随机试验中，钙的补充量从500到1500mg/d不等。目前专家建议每天钙摄入<1000mg，而国家骨质疏松症基金会和医学研究所(>50岁的女性和>70岁的男性）建议每天钙摄入1200mg，包括膳食钙和补充钙。我们更愿意通过饮食来摄入钙，但这往往是困难的，尤其是对于老年人。在妇女健康行动对于绝经后妇女补充钙和维生素D的大型随机、安慰剂对照研究中,建议每日膳食摄入钙量为~1100mg / d，另外补充1000mg钙，总摄入量~2100mg/ d(109)。这一摄入量导致肾结石的发病率增加了17%(109)。 荟萃分析显示，补充钙和维生素D可降低髋部骨折的风险，但不能降低椎体或非髋部骨折的风险。风险降低的幅度与之前的meta分析结果是一致(115)，尽管meta分析结果不是最新的(116)，主要是在老年人的研究中得出的(108)。髋部骨折风险最高的是年老体弱者，这是由于骨量低和跌倒率高造成的。尽管如此，在妇女健康行动试验的所有妇女中(平均年龄61岁)，随机分为钙(1000mg/d)和维生素D(400IU/d)，坚持服用6个月后，髋部骨折减少了29%，但对其他骨折没有影响。但值得注意的是，这些研究对象中也包括被随机分配到HT的女性(116)。虽然没有临床数据，但大多数专家认为，对于绝经后骨质疏松症患者来说，饮食中摄取钙是最安全、最有效的方法。 利弊平衡 在心血管安全方面，一些meta分析显示单独补钙(不含维生素D)与心肌梗死和中风风险增加的相关性较弱，而另一些分析则没有相关性(117–119)。证据表明，补充维生素D高达4000IU/d(美国医学研究所要求的最大量)除了引起高尿钙外，与别的任何安全问题没有相关性(118)。然而，如果同时补充大量钙，则有可能增加肾结石的风险(109)。此外，两项随机试验表明，高剂量间断补充维生素D(500,000 IU/y或20,000IU/wk)可导致跌倒和骨折风险增加(113,120)。 因此，美国大多数绝经后妇女每天从饮食中摄入近1000mg钙，比上世纪90年代末增加了>200mg/d(109,121)。医学研究所推荐每天饮食和/或补充剂中摄入1000到1200mg的钙(121)。编写委员会鼓励女性增加钙的饮食摄入量，保持每天钙补充量<1000mg，主要是考虑到存在潜在的安全隐患，尤其是肾结石。绝经后妇女在补充维生素D的水平上没有达成共识。然而，所有的绝经后妇女都应进行血清25-羟维生素D水平的筛查来确诊骨质疏松症。编写委员会和欧洲指南均指出女性骨质疏松症血清25-羟基维生素D浓度应该至少20ng / mL (50 nmol / L),而内分泌学会指南建议30ng / mL(75 nmol / L),但两者均建议每天摄入维生素D1000IU。 患者的价值观与偏好 部分绝经后骨质疏松的高危妇女饮食中钙含量很低，为了增强骨矿化和骨量的维持，钙和维生素D作为常规治疗方案。在临床试验中补充钙和维生素D剂均是基础治疗，因此并没有直接证据表明钙和维生素D有助于降低骨折风险。钙和维生素D对骨密度也有好处，对矿化很重要(122)。在近二十年中钙和维生素D的补充量明显增加，随着食物多样化，膳食钙的摄入量也随之增加。 09 治疗方法的选择 本节翻译：高丽红 译者：高丽红 治疗的目的是减少骨质疏松相关的骨折；因此，总的方法是保持健康的骨骼。包括足够的钙和维生素D的摄入，抗阻力和平衡运动，戒烟，限酒，减少药物的使用，以及减少可能损害绝经后妇女骨骼的因素。骨折风险、治疗价值和治疗成本因人而异。对于骨折高风险的患者，建议使用已获批的药物进行治疗。对于骨折风险低至中度的患者，建议遵循国家指南治疗。 治疗方法的选择应考虑到药物在特定国家的适用范围、指南、患者的价值观和偏好、花费和药物覆盖范围(例如基本医疗保险的覆盖)。由于双膦酸盐成本较低，且使用经验较长，因此双膦酸盐已作为绝经后骨质疏松的基础治疗。权衡风险、收益是很重要的，根据个体特征选择合适药物。例如，一名50多岁有骨质疏松且有乳腺癌高风险的妇女，考虑将雷洛昔芬作为初始治疗，而另一名有胃食管反流疾病、骨折风险较高的妇女更适合应用地诺单抗或唑来膦酸。从理论上讲，如果患者发生了新的椎体骨折，可以促进骨形成治疗。除了钙和维生素D外，一般建议采用单药治疗，而不建议联合治疗。 治疗方案的转变主要是基于可用性、耐受性、成本和偏好。由于依从性差或治疗“失败”会导致治疗方案的转变。由于药物治疗骨质疏松并不能完全消除骨折的风险，因此在治疗过程中持续骨折是否被认为是治疗失败仍不是很清楚。一般来说，我们认为治疗2年后骨密度仍有明显下降(通常为腰椎5%，全髋关节4%，股骨颈5%)，抗骨吸收的骨代谢指标减少不明显为治疗的“失败”。在治疗过程中出现两个或更多的骨折将认为治疗失败，尤其是椎体骨折(123)。在临床实践中，依从性好的患者在治疗时发生一处骨折，将考虑根据指南调整治疗方案。要排除继发性骨质疏松症引起的治疗的“失败”。如多发性骨髓瘤或药物(如替诺福韦、甲状腺功能减退过量补充甲状腺激素)可能会引起骨量丢失,而不是骨质疏松症药物治疗的失败。目前缺乏循证医学证据证明从抗吸收治疗转为促进骨形成治疗的时机。患者出现下述情况考虑从抗吸收治疗转为促进骨形成治疗：由于骨质疏松出现反复椎体骨折；骨折高风险经过长期抗骨吸收治疗仍有持续骨折发生；抗骨吸收治疗时出现颌骨坏死或不典型股骨骨折 在选择治疗和何时停止治疗的决策之外，还有另一种替代选择，即针对骨密度的靶向治疗(124,125)。主要是指能最大程度的达到骨密度的目标；如初始治疗未达到骨密度目标值改变治疗方案；当骨折风险降低最低水平时停止治疗。然而，现有的治疗并不能达到骨密度的目标值或停药后维持其目标值。 我们建议将图2中的算法应用于治疗骨质疏松症的绝经后妇女。高危女性需要进行药物治疗。高危定义为既往有椎体或髋部骨折；或髋部或椎体骨密度T评分≦-2.5；或10年髋部骨折风险≧3%；或严重骨质疏松性骨折风险≧20%（图2）。 图2 绝经后骨质疏松症的管理流程 10 最佳治疗时间和药物假期 本节翻译：刘璟瑜 译者：刘璟瑜 如前面章节中所描述：有大量证据表明，使用抗骨质疏松症药物治疗3-5年是非常有益的，且风险很小。然而，最近对非典型股骨骨折和颌骨坏死的关注导致了对最佳治疗时长的重新考虑。长期治疗的考虑因素更为复杂，取决于女性个体的骨折风险、非典型股骨骨折、颌骨坏死和椎体、非椎骨和髋部骨折风险因素，以及正在使用的治疗类型。ASBMR成立了工作组，审查了当前的证据，并在2016年发布长期治疗指南（40）。这些建议见图2。不足之处在于仍缺乏重要的证据，当证据补充后，可能有助于建立更精确和更强有力的循证指南。 是否继续治疗主要取决于所用药物的类型。长期治疗决策的最有力的证据主要来自双磷酸盐，它代表了美国和国际上绝大多数治疗方法。这一证据在“双磷酸盐”一节中有详细描述，包括两项随机试验（阿伦膦酸和唑来膦酸各一项），用于决定这类药物的长期持续或暂时停药（见“超过5年的长期双磷酸盐治疗”）。这些研究支持了双磷酸盐停药后的残留效应，支持了双磷酸盐假期。然而，对于所有其他疗法，如下文所述，在停药后，效应很快就会消失。因此，这些治疗必须无限期地继续，或随后予双磷酸盐或其他类型的药物治疗，以保持取得的效果。 就长期治疗减少骨折风险的疗效持续性而言，本报告的前几节已经分别描述了双磷酸盐、狄诺塞麦和HT这几类药物的一些数据。 停止非双磷酸盐治疗的影响 有数据显示，所有非双磷酸盐治疗（狄诺塞麦、阿巴拉肽、特立帕肽、选择性雌激素受体调节剂、HT、替勃龙和降钙素）的效果随着治疗的中止而消失。当这些治疗停止时，已经观察到的骨密度的增加会迅速消失。在中断狄诺塞麦治疗后的前12个月内，腰椎BMD下降6.6%，全髋BMD下降5.3%与狄诺塞麦的停用有关（126，127）。事实上，有数据表明，狄诺塞麦的停药，即停用有效的抗骨吸收治疗，可导致椎体骨折的增加（128-131）。如果患者没有接受治疗，这种增加的风险是否是回到基线风险，或者是否存在“反弹”效应（超出患者基线风险的风险增加）尚不清楚。FREEDOM研究的最新数据表明，骨折风险的增加可能是由于缺乏药物保护，而不是反弹现象（132）。一项关于在使用狄诺塞麦1年后给与阿仑膦酸钠治疗的研究表明，BMD的增长至少保持了12个月（133）。两个关于在使用狄诺塞麦后验证唑来膦酸的小型病例研究，结果表明，在最后一次使用狄诺塞麦后8个月而不是6个月给药时，唑来膦酸对BMD的维持最为有效（134，135）。第二项研究（134，135）还表明，需要第二次年度继续输唑来膦酸液以维持疗效。这项研究也表明，利塞膦酸钠只保留了部分使用狄诺塞麦获得的益处。还有几项研究表明，在合成代谢治疗后使用阿仑膦酸盐将维持并可能增加BMD（36，136），因此通常在合成代谢治疗后使用阿仑膦酸盐。 颌骨坏死 颌骨坏死是一种口腔粘膜的非愈合性创伤，颌面部有暴露的死骨，且持续8周以上，通常与牙科手术（如拔牙或种植牙）有关，但也可以自行发生（47）。一个关于颌骨坏死的国际工作组报告了双磷酸盐治疗和颌骨坏死的关系；骨质疏松症患者的颌骨坏死绝对风险估计在1/10000到1/100000之间（或0.001%到0.01%）（137）。在肿瘤学环境中，大剂量和频繁地使用双磷酸盐和狄诺塞麦与颌骨坏死风险增加相关（138），但这些患者有其他风险因素，如癌症、化疗、放射治疗和抗血管生成疗法。长期口服双磷酸盐治疗的骨质疏松症患者中，接受4年以上治疗的患者患颌骨坏死的风险高达1万分之21（或0.21%）（139）。接受双磷酸盐治疗的患者拔牙有0.5%的患者有颌骨坏死（140）的风险。目前，美国牙科协会不建议因为牙科手术停用双磷酸盐；但是，如果计划或正在进行拔牙或种植牙，有效的抗骨吸收治疗可以推迟到该创面愈合后进行（141）。相比之下，美国口腔和颌面外科医师协会建议服用4年以上双磷酸盐（140）的患者享受2个月的停药假期。常规的牙齿护理对于使用有效抗骨吸收治疗的患者预防颌骨坏死也很重要（142，143）。 保守治疗（如抗菌漱口液）建议作为0-2期颌骨坏死的初步治疗，而手术清创和切除建议用于3期颌骨坏死（140）。尽管已经有病例报告使用特立帕肽以及其他疗法（如富含血小板的血浆、低水平激光照射和骨形态生成蛋白）成功治疗颌骨坏死，但需要进行对照研究来确定这些疗法的疗效（140）。 非典型股骨骨折 非典型股骨骨折是在2007年（144，145）左右的病例报告中首次发现的股骨干不充分应力性骨折，这表明可能与双磷酸盐的使用有关。这些骨折具有特殊的放射学特征，在ASBMR（146，147）基于放射学标准和低创伤的病例定义中已正式确定。非典型股骨骨折的研究大多与双磷酸盐的使用有关，但也与其他骨质疏松药物有关，包括狄诺塞麦、odanacatib和罗莫索单抗（48）。 患者通常在负重活动后大腿或腹股沟疼痛或隐痛。尽管已经提出了许多假设，包括股骨形状、遗传学和种族因素，但这些骨折的发病机制尚不清楚（48）。已经发表的大量的流行病学研究集中在双磷酸盐的使用和持续时间上。然而，许多人没有接受射线照片进行评估，而是依赖于由人口登记处ICD代码定义的股骨骨折【例如，见参考文献（148）和（149）】。不幸的是，这一终点是有问题的，因为如果用射线照片进行评估（42，150），有小于5%的股骨骨折将符合非典型股骨骨折标准。这一非特异性终点可能掩盖了这些研究中非典型股骨骨折的增加，同样2013年（151）发表的非典型股骨骨折的荟萃分析，其中包括许多此类研究。 研究仅用放射线照片评价计算出的非典型股骨骨折发病率非常低。例如，瑞典一项2008年至2010年55岁以上男性、女性国家数据的研究表明，在总共50325处股骨（髋或股骨干）骨折中，只有172处（大约每1000处髋骨折3处）符合ASBMR标准。在Kaiser Permanente 西北部（152）进行的一项研究表明，非典型股骨骨折与髋部骨折比，发生率同样较低。该研究人群中非典型股骨骨折发生率非常低，约5/100000人年，而髋部骨折发生率（300-400/100000人年）是非典型股骨骨折近100倍。尽管发病率较低，但放射学评估的研究表明，随着双磷酸盐使用时间的延长，非典型股骨骨折显著增加。例如，加利福尼亚州一家大型健康维护机构的一项广为引用的研究显示，使用双磷酸盐2年的非典型股骨骨折风险（未经调整）为3/100000人年，使用5年后增加至20/100000人年，使用大于8年后增加至50/100000人年（153）。尽管如此，通过治疗，可以预防的髋部和其他骨质疏松性骨折风险要高得多，这表明即使是长期治疗也有积极的受益风险比，尤其是在髋部和其他骨质疏松性骨折风险最高的老年妇女中。一项对3年双磷酸盐治疗的益处与风险的分析表明，治疗1000名骨质疏松妇女可预防100例骨折，包括11例髋部骨折，同时导致大约0.1非典型股骨骨折（49），但无法获得长期治疗的类似数据，持续增加的超过5年治疗的数据表明在治疗5年以上的患者要考虑非典型股骨骨折风险。如第2节所述，ASBMR的长期治疗建议，对骨折风险从低到中等的患者，在口服双磷酸盐5年后和静脉注射双磷酸盐3年后给与药物“假期”可降低非典型股骨骨折风险。双磷酸盐假期的具体建议在“双磷酸盐”中讨论。关于长期狄诺塞麦与非典型股骨骨折风险之间的关系的证据不足，无法对使用时间提出建议。 11 监测 本节翻译：刘璟瑜 译者：刘璟瑜 证据 骨质疏松症的治疗增加了BMD，但只是轻微增加。通常监测的时间点是治疗2年后。阿仑膦酸钠每周70 mg、利塞膦酸钠每周35 mg、伊班膦酸钠每月150 mg、唑来膦酸钠每年5 mg、狄诺塞麦每月60 mg和雷洛昔芬每日60 mg后腰椎BMD的预期（平均）变化分别为7%、3%、7%、8%和3%（37、56、84、154）。阿仑膦酸钠每周70 mg、利塞膦酸钠每周35 mg、伊班膦酸钠每月150 mg、唑来膦酸钠每年5 mg、狄诺塞麦每月60 mg和雷洛昔芬每日60 mg后的总髋部BMD的预期（平均）变化分别为5%、2%、3%、4%、5%和1%（37、56、84、154）。特立帕肽（20μg/d）在24个月（73）后分别增加脊柱和全髋BMD 13%和4%。支持使用BMD监测治疗反应的证据不充分，但表明BMD可用于此目的（155）。有人建议，对接受治疗的受试者进行一系列的BMD测量，可以确定不坚持治疗的患者或有骨丢失其他原因的患者。尽管有证据表明髋部BMD的总变化反映了药物的依从性（156），使用一系列的BMD测量来鉴别患有继发性骨质疏松症的受试者是一件有意义的事。也有人建议，连续的BMD测量可以识别治疗失败的受试者。一项回顾性研究表明，BMD监测与改善依从性相关（157，158）。 至于是什么构成了治疗带来的足够的BMD反应存在不确定性。稳定或增加的BMD显示有良好的治疗反应（155）。一种方法是考虑是否由于正常中间测量变化（最小显著变化方法）导致任何BMD变化超过预期；这需要有关BMD测量变化的信息。在骨质疏松症妇女中研究，估计的在短期内脊柱和髋部最小显著变化在4%到5%之间（123）。在上述所有研究中，脊柱BMD的变化大于大多数接受2年治疗的妇女的最小显著变化，而髋部BMD的变化一般在预期的再现性误差范围内。据估计，骨质疏松治疗后骨折风险降低的很大比例（159）是因为治疗后的BMD反应。最不显著的改变也可用于观察未经治疗的妇女的骨量丢失，或观察在停止骨质疏松药物治疗后的效应抵消。因为在这些情况下，预期的骨丢失率比治疗期间的增加率要慢，所以对未治疗的妇女进行测量间隔更长时间可能更好（例如，2到4年之间）。在连续测量中评估BMD的变化需要注意一些细节。使用同一台机器和训练有素的技术专家，了解BMD测定的缺陷，可以使这些问题得到缓解。负责提供结果报告的人还需要了解这些限制。脊柱的退行性改变或扫描区域的新发骨折可能错误地给人留下BMD增加的印象。 女性骨质疏松症的治疗会显著改变BMD。阿仑膦酸钠治疗绝经后妇女血清CTX和血清P1NP分别降低80%和60%（38）。在几个月内，BTMs 的减少最大，并且在整个治疗过程中保持稳定。在接受特立帕肽治疗的前6到12个月内，女性的骨形成和吸收标志物显著增加，之后逐渐下降至基线水平（160）。 是什么构成了最佳BTM治疗反应还存在不确定性。抗骨吸收标志物（抗吸收剂）或增加骨形成标志物（合成代谢剂）表明治疗反应良好。有证据表明，反应不充分可能是由于存在继发性骨质疏松症或治疗不依从性（161）。BTMs的变化与抗吸收治疗减少骨折风险有关（162，163）。 使用BTMS监测治疗需要注意细节。由于昼夜变化（早晨较高）和食物的影响（进食后骨吸收标志物减少），骨吸收标记物（尿N-末端肽肽和血清CTX）应在早晨、患者空腹状态下采集。由于手动和自动分析对相同的分析给出不同的结果，只有实验室继续使用相同的分析才能比较变化（164）。 与BMD的变化一样，可以将BTM的变化与最不显著的变化进行比较，以确定观察到的变化是否超过正常范围。血清CTX最低检测值为56%，血清P1NP为38%。口服双磷酸盐治疗12周后，预计70%到90%的女性会有反应（38）。对于骨质疏松症的标准治疗（163），BTM对治疗的反应可能占骨折风险降低的30%至75%。此外，BTM反应的大小已显示与依从性水平相关（156）。 一些专家建议在开始治疗前和治疗后3至6个月测量BTMs（165）。如果标记物变化超过最小显著变化（~40%），则达到一个目标。在女性患者中，治疗期间骨折的风险较低，与其低于年轻女性BTMs中位数（166）相关。如果标记物没有改变，则要考虑以下几个原因，包括询问患者药物的依从性，考虑继发性骨质疏松症的原因，或者改变治疗药物或改变给药途径。 第四部分 循证指南形成方法 参与者 写作委员会由代表内分泌学和流行病学的五位内容专家组成。两位委员会成员对本指南主题提出了国际视角。撰写委员会还包括一名临床实践指南方法学家，他领导了比较有效性研究团队，进行系统评价和荟萃分析。方法学家还监督了每项建议的GRADE方法框架的应用，包括证据质量评估和推荐指定的强度。 指南制定过程 内分泌学会的指南制定过程将GRADE框架（167）的要素与相关的方法相结合，这种方法被认为适用于科学证据有限或不存在的罕见内分泌疾病。该协会将GRADE框架中的步骤应用于研究具有大量低质量或更高质量知识的问题（见表1）。在这些情况下，GRADE提供了方法论和统计学的严谨性，从而产生了强有力的建议，这些建议使用Guyatt等人描述的证据质量和推荐强度进行分类（168），并且也在表1中以图形表示。 表1 指南建议的等级划分 如果证据极为有限和/或未经过系统分析，我们会根据对有限数据的专家审查提供建议。这个过程不如GRADE方法框架系统化;但是，这些建议也使用GRADE分类系统进行了明确分类。 该协会的一些临床实践指南还包括未评级的良好实践声明（169）。这种未分类的临床指南可包括关于良好实践的专家意见陈述，对其他指南中提出的建议的参考，以及对预防性护理和共同决策的观察。 指南建议包括相关人口，干预，比较和结果。在需要进一步澄清实施时，我们应包括技术评论。这些提供补充信息，如时间，设置，给药方案和必要的专业知识。所有建议之后都附有他们所依据的证据的概要。作者还可以在相关时包括关于患者价值观和偏好，利益和危害平衡以及少数群体意见的简短陈述。 内部和外部审查 在开发过程大约18个月后，内分泌学会临床实践指南经过1个月的评论审查期，此时内部和外部利益相关者有机会审查指南草案并提供意见。这些利益相关者包括内分泌学会会员，学会临床指南小组委员会，任何共同组织的代表，理事会代表和专家评审员。在对指南手稿进行修订以回应评论审核期评论后，将其返回临床指南小组委员会，理事会审核员和专家评审员进行第二次审核和投票。最后，指南手稿在出版前受“临床内分泌与代谢杂志”出版商的审查。本评价由具有该专题专业知识且没有相关利益冲突的个人进行，并且在指南编写委员会，临床指南小组委员会和理事会外部进行。 （全文完 约28000字） CK翻译组 2019.07-2019.10 内分泌代谢病疾病 @CK医学科普 内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普
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