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《Endocrine- Related Cancer》杂志2020年10月[ Oct;27(10):R375-R390.]刊载希腊和英国的 Maria P Yavropoulou, Marina Tsoli, Konstantinos Barkas,等撰写的综述《无功能腺瘤（无功能垂体神经内分泌肿瘤）的自然史和治疗。The natural history and treatment of non-functioning pituitary adenomas (non-functioning PitNETs)》（doi: 10.1530/ERC-20-0136. ）。 无功能垂体腺瘤，最近又被称为无功能垂体神经内分泌肿瘤(NFpitNETs)，多为良性肿瘤，与高分泌的激素综合征无关。无功能垂体神经内分泌肿瘤的临床表现从完全无症状到泛垂体功能减退，表现为对邻近结构的肿块占位效应。一般来说，无功能垂体神经内分泌肿瘤的病程缓慢，但在5%-10%的病例中，它们表现出更强的进袭性（aggressive）行为，其特征是生长迅速、侵袭性和早期复发。最初的腺瘤大小、存在的症状和组织学亚型与无功能垂体神经内分泌肿瘤的自然病程有关。主动监测通常是无症状的无功能垂体神经内分泌肿瘤病例的选择策略，但如果出现视觉和/或神经异常或肿瘤快速生长，则建议手术切除。根据以前和新出现的数据，大约50%的患者显示肿瘤生长，而20%的无功能-大腺瘤患者在积极监测中可能需要在7年的随访期间进行进一步的干预。辅助放射治疗通常被认为是针对大的残留肿瘤或复发和/或进袭性腺瘤，但有证据表明药物治疗，特别是卡麦角林，有时是有益的，而更新的分子制剂正在研发中。因此，尽管我们还在等待高效的药物治疗，但至少在我们有更好的进展分子标志物之前，转向更为保守的方法似乎是合适的。 引言 无功能垂体腺瘤被定义为良性腺垂体肿瘤，除继发于垂体柄受压引起的高泌乳素血症外，不伴有过多分泌激素。症状的诊断通常是在相关的肿块占位效应和邻近的重要结构受压和/或发生前叶激素缺乏,但大量在因不相关的目的进行成像检查期间越来越多的被偶然地诊断（垂体偶发腺瘤[pituitary incidentalomas],PIs)。最近，有人建议将垂体腺瘤更名为垂体神经内分泌肿瘤(pitNETs) 。大多数此类肿瘤相当惰性甚至病程稳定，但约5-10%的亚群可能表现出更进袭性（aggressive）的病程，在初始治疗后生长迅速或早期复发。虽然无功能的垂体神经内分泌肿瘤(NFpitNETs)构成了大多数显著的鞍区病变，并具有独特的影像学特征，但在出现快速生长和不寻常或模棱两可（equivocal）的影像学特征时，有时可能需要与其他鞍区病变进行鉴别。 由于垂体神经内分泌肿瘤与分泌激素过多无关，其诊断可能会明显延迟，通常在周围组织出现受压症状时才被发现。因此，在诊断时，大约67-90%的无功能垂体神经内分泌肿瘤是大腺瘤，患者的中位年龄在51.5 - 65.5岁之间。相比之下，当诊断为垂体偶发瘤（PIs） 时，微腺瘤的发生率范围（CT成像下为10% - 38%，MRI下为4-20%） 明显高于大腺瘤的发生率(范围MRI为0.16%，CT为0.3%)。 无功能垂体神经内分泌肿瘤的管理包括内分泌缺乏的替代激素治疗，以及神经异常、视力障碍和/或肿瘤快速生长的手术切除。对于进袭性肿瘤，放疗(RT)也可以被认为是防止肿瘤进一步生长的辅助治疗，而烷基化剂替莫唑胺(TMZ)已被引入用于治疗高度进袭性的垂体肿瘤(APTs)或垂体癌(PCs) 。最近，更多地提倡积极监测无占位效应症状/体征的和/或无明显的激素缺乏的患者；这种方法尤其适用于老年患者和有并存疾病的患者。未接受手术的无功能垂体神经内分泌肿瘤的自然病程是高度不均质的，很大程度上取决于肿瘤的初始大小(微腺瘤相比大腺瘤)、发现的诊断模式(偶发的先比非偶发的)和临床表现(有症状相比无症状)。另一方面，手术治疗的无功能垂体神经内分泌肿瘤的预后和病程也显示出广泛的不同结果;根据神经外科医生的经验，复发风险增加、肿瘤进展、激素缺乏和视野缺损加重，以及围手术期并发症发生率和死亡率的不同，经常得到报道。 通常，评估增殖标志物,如Ki - 67标记指数(LI),有丝分裂活性,和p53表达被推荐为肿瘤进袭性和复发风险的预后标志物,但最近WHO特别强调Ki - 67标记指数的作用以及手术和放射影像学因素是最重要的。 目前正在进行密集的分子生物学领域的研究，以确定新的分子生物标志物，以预测这些肿瘤的生物行为，帮助临床医生适当修改无功能垂体神经内分泌肿瘤患者的治疗计划和随访。这将是至关重要的，以确定什么时候需要将一个保守的方法与一个更为积极的方法作比较（vis-à-vis）。 流行病学 无功能垂体神经内分泌肿瘤(NFpitNETs)约占垂体腺瘤的14-54%，是除催乳素瘤外第二常见的垂体腺瘤，也是所有大腺瘤中最为常见的。根据欧洲、加拿大和美国的人口研究，在一般人群中，临床相关NFpitNET的患病率为每10万人7 -41.3例。 在手术系列中，NFpitNETS的发生率在9 - 21%之间。作为遗传综合征的一个组成部分，NFpitNETs出现在多发性内分泌瘤1型(MEN1)和4型(MEN4)以及家族性孤立性垂体腺瘤(FIPAs)患者中。在大量的MEN1患者中，垂体肿瘤的范围从14.7% (无功能 -大腺瘤)到42.3% (无功能 -微腺瘤)。与MEN1相比，无功能垂体神经内分泌肿瘤在MEN4中出现的频率更高，尽管MEN4在总体上极其罕见。在家族性孤立性垂体腺瘤(FIPAs)中，NFpitNETs发生在不到20%的家庭中，但比散发的其同类腺瘤更早出现。也有报道1例NFpitNET患是患有副神经节瘤的年轻成年人，发生在琥珀酸脱氢酶a亚基(SDH-A)种系突变的背景下。Carney复合征患者发生GH或PRL-GH混合肿瘤，但是，虽然NFpitNETs尚未被报道，但临床静默的GH和IGF-1升高已得到描述。 无功能垂体神经内分泌肿瘤的分类 腺垂体激素与垂体个体发生相关转录因子的免疫组化(IHC)配置(图1)(垂体转录因子1 [Pit-1];类固醇生成因子1[SF-1];T-box家族成员TBX19 [T-Pit];鸟嘌呤-腺嘌呤-胸腺嘧啶-腺嘌呤结合蛋白2 (GATA-2))是目前公认的金标准的分类体系;在最近的对垂体神经内分泌肿瘤的泛基因组分类中，Pit1似乎是主要的分类驱动因素，Pit1谱系与DNA低甲基化和染色体不稳定有关。这些改变是否与Pit1谱系肿瘤的生物学行为有关，并为基于分子预测肿瘤的进袭性和治疗反应铺平了道路，还有待确定。 图1转录因子在垂体细胞分化中的作用。SF-1作为促性腺激素细胞分化的转录因子，在促性腺激素细胞腺瘤中表达。GATA-2转录因子还与促性腺激素细胞、泌乳素素细胞和促甲状腺激素细胞的分化有关，并可能在各自肿瘤的发展过程中参与了发病机制。Pit-1参与了生长激素细胞、泌乳素细胞和促甲状腺激素细胞的分化，并参与了各自肿瘤的发展。T-Pit是POMC向ACTH转录并促进促肾上腺皮质激素细胞分化所必需的。SF1，类固醇生成因子1;GATA-2，鸟嘌呤-腺嘌呤-胸腺嘧啶-鸟嘌呤结合蛋白2;Pit-1,垂体转录因子1;T-pit, T-box家族成员TBX19;POMC，前体多肽阿黑皮素原;ACTH、促肾上腺皮质激素;ERα,雌激素受体-α;FSH，卵泡刺激素;LH, 促黄体生成素;aGSU, g蛋白偶联受体的亚单位。 表1基于激素染色和垂体特异性转录因子核表达的无功能垂体神经内分泌肿瘤分类。
无功能垂体神经内分泌肿瘤的亚型 无功能静默性促性腺激素细胞腺瘤 占绝大多数(约80%)的无功能垂体神经内分泌肿瘤为静默性促性腺激素细胞腺瘤(sGAs)，其特征是卵泡刺激素(β-FSH)、黄体生成素(β-LH)和α-亚基的局灶免疫染色。大多数肿瘤细胞中检测到SF-1转录因子的核标记，在促性腺激素细胞表达稀少（sparse）或无表达的情况下有助于确诊。然而，由于促性腺激素细胞的分子标记也在零细胞（null cell）、静默的促肾上腺皮质激素细胞和静默性生长激素细胞垂体神经内分泌肿瘤中被识别，在最近对一个大型队列的垂体神经内分泌肿瘤队列的多组学分析（multi-osmic）中，促性腺激素细胞谱系的当前定义和局限性受到了质疑。 无功能/静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤 静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(sCAs)约占无功能垂体神经内分泌肿瘤（NFpitNETs）的15-20%，是仅次于静默性促性腺激素细胞腺瘤（sGAs）的第二常见类型。组织学上可分为两种亚型;I型致密颗粒性静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，ACTH免疫反应性强;II型稀疏颗粒性静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，ACTH染色呈弱灶性。 无功能/静默性生长激素细胞腺瘤 静默性生长激素细胞腺瘤(sSAs)约占所有垂体腺瘤的2-4% 。生长激素免疫染色差异很大，从非常弱到强阳性不等，比引起肢端肥大的生长激素细胞腺瘤的免疫染色要差。此外，超过50%的静默性生长激素细胞腺瘤显示生长激素和泌乳素(PRL)的混合分泌。在GH染色非常低或缺失的情况下，转录因子Pit-1的核表达是一种有价值的诊断工具，因为所有GH肿瘤都表达Pit-1 。 无功能/静默性促甲状腺激素细胞腺瘤 静默性促甲状腺激素细胞腺瘤(sTAs)极为罕见，但比TSH腺瘤的报道频率更高。静默性促甲状腺激素细胞腺瘤(sTAs)和TSH腺瘤（TSHomas）均表达TSH-β、α-亚基、Pit-1和GATA转录因子，并对生长抑素受体(SSTR)- 2A和SSTR-5具有显著的膜免疫反应性。 无功能/静默性促性腺激素细胞腺瘤 静默性促性腺激素细胞腺瘤(sLAs)表达PRL、Pit-1和ER-α。单激素静默性促性腺激素细胞腺瘤(sLAs)罕见，通常在Pit-1阳性肿瘤中表现为静默性混合生长激素细胞-泌乳素细胞腺瘤。sLAs进一步分为稀疏颗粒和致密颗粒的亚型。 零细胞腺瘤 零细胞腺瘤(NCAs)的定义是没有任何垂体前叶激素或垂体特异性转录因子的免疫组化染色。目前认为它们在所有的垂体神经内分泌肿瘤（pitNETs）中只占很小的比例，由于缺乏对转录因子(如SF-1)的检测，它们的真实频率可能被高估。 多激素 Pit-1阳性 Pit1阳性多激素腺瘤(以前称为“静默亚型3腺瘤”)是更具进袭性行为的独特实体。它们在不同的组合中表现出对GH、PRL和TSH的免疫反应，尽管它们的性质是“静默性的”，但大约30%与Pit1谱系激素高分泌的临床症状相关，导致甲状腺机能亢进、肢端肥大症或高泌乳素血症，在MEN1中更为常见。 无功能垂体癌和进袭性垂体瘤(APTs) 垂体癌（PCs）的定义是存在脑脊柱和/或全身远处转移，仅占pitNETs的0.2%。进袭性垂体瘤（APTs）是一类小的亚型，其特征是周围组织的局部侵袭、多次复发风险增加、肿瘤快速生长和/或对治疗有耐药抵抗性。进袭性垂体瘤（APTs）的精确数目尚不清楚，但在外科手术系列中可能约占所有的垂体神经内分泌肿瘤的10% 。 临床表现 无功能垂体神经内分泌肿瘤（NFpitNETs）的临床表现从完全无症状到全垂体功能低下各式各样，归因于对邻近结构的肿块占位效应。缺乏与分泌激素过多相关的临床症状且有诊断延迟约1.96±2.9年。在最近的一项大型(>200例参与者)前瞻性研究队列中，约50%的NFpitNETs的表现是偶然发生的，50%是由于肿瘤相关症状。然而，在这个队列中偶然发生的患病率比早期报道的范围为8.7%至26.4%的外科系列研究的稍高，其，而采取保守治疗的NFpitNETs队列的患病率介于21%和37%之间。 在19-75%的患者中，头痛是最常见的神经症状。与头痛相关的可能机制包括:鞍内压力增加、硬膜拉伸（stretching of the dural membrane ）或侵袭海绵窦和激惹（irrriitation）三叉神经，但没有具体的特征。 据报道，58%的患者存在视觉障碍，主要表现为由于视交叉受压而出现双侧偏盲。然而，视野缺失可能是单侧的、双侧的或中央性的，也可能是完全的或部分的，这取决于神经受压的部位和程度。在最近的一项研究中，103例患有垂体神经内分泌肿瘤的神经外科患者，双颞侧视野缺损是最常见的障碍(41%)，但也有相当比例的患者有单侧甚至是高度的缺损。 与大的垂体神经内分泌肿瘤相关的眼睛的运动损伤归因于海绵窦侵袭和动眼（III）、滑车（IV）和外展（VI）颅神经受压。 垂体功能低下在无功能垂体神经内分泌肿瘤（NFpitNETs）患者中也很常见。生长激素缺乏最常见，其次是促性腺激素、促肾上腺皮质激素（ACTH）和促甲状腺激素缺乏。此外，由于垂体柄受压可观察到有断路性高泌乳素血症（disconnection hyperprolactinaemia），且可能是某些患者被发现有性腺功能低下的原因。尿崩症(DI)在无功能垂体神经内分泌肿瘤病例中并不常见，应直接检查其他的鞍区病变。 无功能垂体神经内分泌肿瘤的垂体卒中偶见。在一项对485例患者的回顾性研究中，8%的患者首次出现垂体性卒中。一项关于垂体偶发瘤（PIs）和无功能垂体神经内分泌肿瘤（NFpitNETs）的自然史的系统综述和荟萃分析报告称，大腺瘤中卒中的发生率为每年1.1% 。 自然史 在几个主要是回顾性的研究中已经研究了无功能垂体神经内分泌肿瘤（NFpitNETs）的自然史，这些研究表明有各种生物学行为。在对大多数未手术的NFpitNETs的长期随访研究中，肿瘤初始大小是其生物学行为的主要预后指标。在22 - 73个月的随访期中，大约25 - 50%的无功能大腺瘤（NF-macroadenomas）患者显示有肿瘤大小的增加(图2)。在对超过7年的随访期间的未接受手术的无功能大腺瘤（NF-macroadenomas）的小的队列中,观察到在50%的患者中有肿瘤生长,其中50%的患者表现出视野缺损的加重和25%的患者有激素缺乏的增加(表2)。然而,也有报道高达30%的无功能性大腺瘤肿瘤体积会自行缩小(表2)。虽然有一个队列也报告多达50%的无功能垂体微腺瘤的肿瘤大小有增加，与大腺瘤相比，无功能性微腺瘤生长频率较低，且大多数的大小保持稳定(表2)。 图2 患有无功能垂体神经内分泌肿瘤（NFpitNET）的65岁女性患者的冠状位对比增强T1加权磁共振成像。(A)最初的MRI显示毗邻视交叉的大腺瘤。(B) 3年后的MRI随访显示肿瘤增大。注意(白色箭头所示)视交叉有更为明显的受压迫和向下方蝶窦的延伸(白色实心箭头)。(C)术后MRI显示肿瘤切除术对视神经交叉减压满意(白色箭头勾画)。 NFpitNETs无功能垂体神经内分泌肿瘤;MRI,磁共振成像。 无功能垂体神经内分泌大腺瘤和微腺瘤的中位年增长率有显著差异;大腺瘤约为1.0 mm/年，微腺瘤约为0.4 mm/年，其中估算的第一次放射影像学上有生长证据的中位时间，大腺瘤的为1.4年，微腺瘤的为1.5年。另一个重要的因素似乎是腺瘤接近视神经交叉;与未接触视交叉的大腺瘤相比，接触视交叉的大腺瘤有更大的肿瘤生长风险(73% 相比 29%)。 驱动某些肿瘤生长的潜在分子机制目前尚不清楚，也没有确定肿瘤生长的特定预后标记物。此外，在无功能垂体神经内分泌肿瘤中，根据组织类型以及肿瘤是在遗传综合征的背景下发生还是散发性的，无功能垂体神经内分泌肿瘤的恶性风险和进袭性生物学行为存在很大差异。 与其他组织学亚型相比，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCAs）、静默性生长激素细胞腺瘤（sSAs）、静默性促甲状腺激素细胞腺瘤（sTAs）和静默性多激素Pit-1阳性肿瘤通常较大，并表现出更具有进袭性的生物学行为，但对这些亚型的实际预后影响仍存在争议。此外，增殖性标志物，如Ki-67标记指数（ LI）≥3%、有丝分裂计数>2和有p53表达，也被认为具有预后意义。 无功能垂体神经内分泌肿瘤（NFpitNETs）并不是MEN1患者的主要类型，但此前曾有人提出，NFpitNETs表现出更具有进袭性的行为，类似于功能性的MEN1患者，虽然这方面仍存在争议。在荷兰的MEN1患者队列中，大多数NFpitNETs为微腺瘤，在中位随访约6年后仍保持稳定，且没有患者发展为大腺瘤。另一方面，在法国和比利时多中心的MEN1患者队列中，MEN1患者出现症状性大腺瘤的频率明显高于非MEN1患者。 英国最近的一项大型回顾性队列研究调查了接受手术后显示肿瘤生长的NFpitNETs患者的治疗生长速率。在本研究中，5年和10年的二次再生长率分别为35.3%和46.7%，强调了对该患者群体进行长期随访的必要性。此外，在术后未见肿瘤的患者中，约有16%的患者在50个月的随访期内首次再生长，这与之前的研究相一致。辅助放疗或不辅助放疗的第二次手术与单纯监测相比，在避免肿瘤进一步扩大方面都表现出了良好的效果，表明在适当的情况下需要积极的治疗干预。此外，最近的一项研究发现，对T1加权图像的MRI纹理分析(texture analysis)可以预测术后肿瘤复发或进展的风险，这显然需要进一步地研究。 这些患者的长期死亡率也高于一般人群,虽然在过去的十年中,已经报道有了改善，突显PitNETs的诊断和治疗的最新进展的疗效。心脑血管病事件、感染和恶性肿瘤是经长期随访的NFpitNETs患者最常见的死亡原因。然而，当这些患者得到治疗和适当替代时，他们的生存质量似乎与正常人群没有差异。也有报道在一些NFpitNETs亚型有肿瘤表型的改变，尽管潜在的分子机制仍不清楚。一项为期10年的大型单中心回顾性手术切除NFpitNETs的队列(n = 124)报告，在随访期间，11%的静默性生长激素细胞腺瘤（sSAs）和5.6%的静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（sCAs）会转变为功能性腺瘤。在另一项研究中，3.9%的静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（sCAs）在1-7年的转化时间内转变为库欣病。因此，建议对这种NFpitNETs进行密切监测，这不仅是因为它复发的风险很高，而且还因为随着时间的推移，它有变为功能性的风险。 表2无功能垂体神经内分泌肿瘤的自然病程。 分子生物学在无功能垂体神经内分泌肿瘤的发病机制和生物学行为中的作用 分子遗传学的最新进展已经在明显散发的无功能垂体神经内分泌肿瘤（NFpitNETs）患者中发现与家族综合征相关的体细胞和种系突变。 在与pitNETs的病理生理学相关的基因中，鸟嘌呤核苷酸结合蛋白、α刺激(GNAS)、烯酰烃受体相互作用蛋白(aryl hydrocarbon receptor interacting protein，AIP)和垂体瘤转化基因(PTTG)在NFpitNETs中更频繁得到描述。 在散发的NFpitNETs中，种系MEN1突变(MEN1型)很少见(占3%)，CDKN1B突变(MEN4型)迄今尚未被报道，而尚不清楚PRKAR1A体细胞突变(Carney complex复合征)在散发性功能性和NFpitNETs发展中的作用。也有报道在NFpitNET中PI3k激酶IA催化亚基编码的PIK3CA基因的体细胞突变激活。 在最近的多基因组特征研究中，134例肿瘤队列中包括21例静默性垂体神经内分泌肿瘤(静脉性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤sCAs、静默性生长激素细胞腺瘤sGAs和零细胞腺瘤NCAs)，未发现有功能的体细胞变异或染色体改变。 其他编码与细胞骨架和细胞内信号有关的蛋白质的基因，在预测NFpitNETs的侵袭性风险方面已经证明有有希望的结果。肿瘤生长因子-β(TGF- β)/Smad信号参与了许多细胞过程，如增殖、分化和凋亡。在NFpitNETs中，在 mRNA和蛋白水平上TGF-β2型受体的表达以及Smad3蛋白的磷酸化与肿瘤侵袭性呈负相关。此外，在零细胞腺瘤（NCAs）和静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（sGAs）中，连接细胞骨架和细胞膜的细胞膜成分的表达Ezrin (EZR)基因的组织与这些肿瘤的侵袭性增加直接相关:在人垂体腺瘤GH3细胞系中，EZR基因的体外的静默性抑制了肿瘤的生长，这表明表达EZR的组织既可以作为进袭性的预后生物标志物，也可以作为控制肿瘤生长的新的分子治疗靶点。 从表观遗传学上来看，在功能性和无功能性垂体神经内分泌肿瘤（NFpitNETs）之间的DNA甲基化情况是不同的，至少在某些亚型中是不同的。在一项全基因组分析中，功能性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤与静默性生长激素细胞腺瘤（sGAs）相比，生长激素细胞腺瘤显示出有较高水平的低甲基化DNA区域。此外，静默性生长激素细胞腺瘤（sGAs）显示有高比例的高甲基化DNA区域，而静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（sGAs）显示高比例的低甲基化DNA区域。关于DNA甲基化对NFpitNETs生物学行为的预后影响，数据仍然不确定。 与其他调控基因转录的表观遗传机制不同，非编码RNAs，包括长非编码RNAs(lncRNAs)、短miRNA和环状RNAs (circRNAs)，在转录后水平上控制基因表达，与包括癌症在内的多种疾病的发病机制有关。miRs是22个核苷酸的小单链RNA分子，调节mRNA基因的基因表达。在最近的一项研究中，特异性miRs，即miR-26b-5p、miR-30a-5p和miR-508-5p的表达与肿瘤进袭性的组织学和临床参数显著逆相关。此外,在NFpitNETs的两个组织学样本中识别出circRNAs , circRNA - 0000066和circRNA0 - 0069707,明显与肿瘤术后复发相关:他们可能在细胞和组织水平上协同作用来调节运输小泡和细胞到未折叠的蛋白质的响应。长非编码RNAs(lncRNAs)是超过200个核苷酸的转录合成（transcripts），并充当miRs的“海绵（sponges）”和染色质修饰剂的向导(guide for chromatin modifiers)。某些长非编码RNAs(lncRNAs)，即HOX转录反义(transcript antisense )RNA (HOTAIR)，母系(maternally)表达3 (MEG3)和与转移相关的肺腺癌转录本1 (MALAT-1)似乎与NFpitNETs的发展和生物学行为有关。 然而，到目前为止，NFpitNETs上的分子研究还不能从根本上预测哪些肿瘤可以被保守治疗，哪些可以被手术治疗，而这是临床医生的主要需求。 管理 积极监测 虽然关于治疗无症状和偶然发现的无功能垂体神经内分泌肿瘤（NFpitNETs）的数据很少，但趋向于采用保守的方法。咳嗽，目前还没有确定的随访算法和指南，一般都是基于临床经验。所有偶发瘤患者或临床上明显的无功能垂体神经内分泌肿瘤（NFpitNETs）应该进行完整的垂体前叶功能评估,在许多情况下,分泌激素过多或垂体功能减退可能是微小的（subtle）,缓慢地进展的(表3)。正式的视野评估在某些情况下也可以让人安心。如果是大腺瘤，在诊断后6个月和至少之后每年进行垂体前叶功能的临床和生化评估，以了解垂体功能减退的发展情况。对于临床图像和MRI很少随时间变化的微腺瘤，不建议常规随访垂体功能减退(图3)。
图3/无功能垂体神经内分泌肿瘤（ NFpitNETs）算法的管理。NFpitNETs，无功能垂体神经内分泌肿瘤，VF，视觉缺损；TSS、经蝶手术；RT,放射治疗；TMZ, 替莫唑胺。 表3无功能垂体神经内分泌肿瘤的初步内分泌评估。
建议在6个月时对微腺瘤进行MRI随访，之后每1-2年随访一次，直到2年无进展为止。对于直径<5 mm的微腺瘤不推荐常规监测。对于不靠近视交叉的大腺瘤，在初次诊断1年后进行MRI随访;如果没有进展，建议每1-2年进行一次监测。如果肿瘤增大到毗邻或压迫视交叉，应进行正式的视野评估。对于靠近视交叉的大腺瘤，应在6个月后或症状出现时至少每年进行MRI检查。视力评估可能每6个月进行一次。 外科治疗 对出现视觉或神经系统异常,肿瘤显示显著增长,引起内分泌功能丧失,或接近视神经交叉,患者持续头痛,或计划怀孕的女性NFpitNETs患者进行手术治疗。对于老年患者，因为他们有较高的外科干预风险，同时也有较短的肿瘤增大的生命周期主动监测可能是一种更好的方法。目前，标准的手术技术是内镜或显微镜辅助下经蝶窦手术(TSS)。最近的一项荟萃分析显示，与显微手术相比，内镜手术能更好地切除肿瘤，并降低鼻中隔穿孔的风险。最近，术中MRI作为一种改进肿瘤手术切除的手段被引入，但其使用仍存在争议，因为除了在特殊情况下，尚不清楚这项技术是否值得额外的时间和费用。 由经验丰富的外科医生施行的经蝶手术（TSS）是一种安全且并发症发生率相对较低的手术:60-73%的NFPitNETs可实现全切除。几乎所有残瘤率为10-36%的患者都观察到肿瘤体积立即减小。75-91%的患者出现视力改善，35-50%的患者出现垂体功能减退。据报道，术后性腺轴、甲状腺轴和肾上腺轴分别有64.9%、71.9%和33.9%的改善。在不到5%的患者中发生术后并发症，而在专家手中，死亡率很低(<1%) 。9%的患者出现新的垂体前叶缺损，39%、17%和10%的患者出现中枢性肾上腺功能减退、甲状腺功能减退和性腺功能减退。垂体术后18-31%的患者发生尿崩症（DI），但大多数患者是暂时性的，归因于垂体后叶加压素/抗利尿激素分泌神经元的暂时功能障碍。 术后1-3个月进行垂体功能评估和视野检查，对激素缺乏适当重新评估和治疗。术后3-6个月需行鞍区 MRI检查，以评估肿瘤切除情况，并作为后续随访的MRI基线。在成像没有残余肿瘤的情况下,10年期再生长率范围在<6% 和16% 之间,而残留肿瘤再生长率增加达到42%至53%或77%至80%，分别取决于残留是在鞍内或是鞍区以外。 复发肿瘤的治疗 在首次手术后，分别有69%的患者在内镜下或64.5%的患者在显微镜下入路达到NFpitNETs 的明显完全切除。然而，如前所述，大约有7-12%的患者报告肿瘤在10年内复发，而在不完全切除的情况下经常观察到残留病变的增长。 过去，一些中心在手术后对所有患者实施放射肿瘤（RT），以防止残留肿瘤的复发或生长。然而，目前对放射治疗作为辅助治疗的作用仍存在争议。“常规放疗”已被更精确的技术、调强分割立体定向放疗和伽玛刀放射外科所取代，这些技术旨在提供高精准放疗并降低并发症率。 一些研究已经评估了辅助放疗对肿瘤生长或复发的疗效。最近的一项研究表明，无功能垂体神经内分泌肿瘤患者术后5-10年肿瘤控制率为85-95% 。术后5年，接受放疗的患者平均无进展生存率(PFS)为95%，未接受放疗的患者平均无进展生存率为70%。术后15年，接受放疗的患者平均无进展生存率为93%，而不接受放疗的患者平均无进展生存率为33% 。然而，并没有随机对照试验表明术后辅助放疗优于主动监测，而放疗的潜在副作用使放疗的适应证存在争议。此外，最近的一项荟萃分析报告称，残留肿瘤生长缓慢，因为肿瘤翻倍的时间仅为3.4年，在50-60%的患者随访中没有观察到肿瘤的生长。因此，对于NFpitNETs外科手术切除后的辅助治疗和放疗（RT）没有共识。当然,除非肿瘤放射影像学检查和/或组织病理学显示特别具有进袭性,我们相信放射治疗应该保留到随访期间出现疾病进展的时间,而术后立即开展治疗应保留针对有明显的肿瘤残留和有进展高风险的。此外，对于进袭性无功能垂体神经内分泌肿瘤患者、大肿瘤伴鞍上扩展的或海绵窦侵袭或显示进袭性组织病理学特征如Ki-67 标记指数（LI） >3 %或p53广泛免疫染色的患者，应考虑辅助放疗。在手术不可行的情况下，放疗也可作为主要治疗手段。 放疗（RT）最常见的副作用是垂体功能低下的高发生率。放疗治疗5年后，生长激素（GH）、促性腺激素、促肾上腺皮质激素（ACTH）和促甲状腺素（TSH）缺乏的发生率分别为100%,91%,77%和42%。建议使用放射治疗（RT）治疗后每6个月，随访评估的垂体前叶功能。罕见的副作用包括视神经病变、神经认知功能障碍,可能增加继发中枢神经系统恶性肿瘤的风险,和脑血管事件的风险增加。只要每日剂量<1.80Gy，总剂量不超过45Gy，分割放疗的视力问题就非常罕见，而单次剂量放射外科的视觉器官的剂量<8G，尽管它仍然可能发生。 目前很少有关于在NFpitNETs复发情况下重新经蝶手术（TSS）的数据。总的来说，重新手术的效果不如首次（primary）手术。据报道，重新手术后，46-53.5%的患者实现了全切除，而首次手术后的全切除率为69-71% 。最近一项比较首次和重新TSS的结果的研究发现，在住院时间和术后垂体功能低下或低钠血症方面没有显著差异，但重新手术后尿崩症（DI）和脑脊液（CSF）漏的发生率高于首次手术的患者。因此，当出现可完全切除的进展性残留肿瘤时，当视交叉受压有症状出现时，以及在放疗（RT）后出现进展时，都需要进行重新手术。 药物治疗 由于无功能垂体神经内分泌肿瘤（NFpitNETs）未完全切除是常见的临床结果，开发有效的药物手段将具有重要的价值。根据观察到的无功能垂体神经内分泌肿瘤（NFpitNETs）表达多巴胺受体(DR)和生长抑素受体（SSTRs）(特别是DR2、SSTR2和SSTR5)，一些研究评估了多巴胺激动剂(DAs)和生长抑素类似物(SSAs)在手术或未手术的NFpitNETs患者中的疗效。早期的研究表明溴隐亭没有效果。然而，在最近的一组79例使用(每天2.5-10 mg)溴隐亭治疗或(每周0.5-3.5 mg )卡麦角林治疗的术后残留肿瘤患者中，在成像检测到有肿瘤残留或肿瘤生长后，观察到有积极的效果。在第一组中，观察到87%的患者有肿瘤控制(缩小或稳定)，而在后一组中，肿瘤稳定率为58%或缩小率为29% 。最近的一项随机临床试验比较卡麦角林每周(3.5 mg)且不采取干预的患者与接受TSS术后有残留腺瘤的患 者，发现卡麦角林与肿瘤高收缩率(28.8%)相关，而66.1%的患者的肿瘤稳定。在无功能垂体神经内分泌肿瘤肿瘤患者中使用生长抑素类似物（SSAs）的临床经验有限。一项病例对照研究评估长效生长抑素类似物奥曲肽LAR对生长抑素受体（SSTR）显像（scintigraphy）呈阳性的残留肿瘤患者的疗效。在平均37个月的随访期中，有81%接受治疗的患者肿瘤稳定，而对照组患者的肿瘤稳定率为47%。然而，在接受生长抑素类似物（SSAs）治疗的患者中，肿瘤没有缩小，视野没有改变，垂体功能也没有改善。目前还没有临床研究对NFpitNETs患者使用帕瑞肽治疗进行评估，而体外研究显示有相互矛盾的结果。 最近，在体外（in vitro）和体内（in vivo）的研究中，新合成的嵌合生长抑素/多巴胺化合物(“多巴司他汀[dopastatins]”)显示出了一些管理垂体神经内分泌肿瘤（pitNETs）的疗效。嵌合分子（The chimeric molecule）BIM-23A760在三分之二的NFpitNETs中体外抑制细胞增殖。然而，慢性给药BIM-23A760会产生一种具有多巴胺能活性的代谢产物，干扰初始化合物的活性。SSTR2/SSTR5/DR2的新一代嵌合激动剂BIM-065具有不同的化学结构，以避免代谢物的积累和多巴胺能活性的丧失，也增加了NFpitNETs细胞培养物的凋亡。一种在D2R和SSTR2上均具有强效激动剂活性的嵌合化合物TBR-760在前阿皮素基因敲除(POMC-KO)小鼠进袭性NFpitNET模型中进行了体内测试，其D2R和SSTR2的表达水平与人类NFpitNET相似。尽管POMC-KO肿瘤具有高度进袭性，TBR-760完全抑制了小鼠模型中的肿瘤生长。 此外，也有一些报道称，非典型腺瘤患者接受肽受体放射性核素治疗(PRRT)后症状得到改善，肿瘤得到控制。然而，需要进行前瞻性临床试验来确定这种治疗方法的有效性和安全性。 进袭性肿瘤的管理 由于进袭性垂体肿瘤（APTs）体积大，生长快，由侵袭性，复发率高，其治疗困难。治疗选项包括手术、放疗（RT）、药物治疗和肽受体放射性核素治疗（PRRT），最好由多学科专家团队管理。替莫唑胺（Temozolomide）是一种烷基化剂，目前批准用于治疗脑胶质瘤和胶质母细胞瘤。最近，欧洲内分泌学会(ESE)推荐将替莫唑胺（TMZ）作为进袭性垂体肿瘤（APTs）和垂体癌（PCs）的一线治疗方法，对于肿瘤生长迅速且未接受最大放疗剂量的患者，可以单药治疗，也可以联合放疗。在最近发表的一系列以替莫唑胺（TMZ）作为一线化疗的进袭性垂体肿瘤（APTs）或垂体癌（PCs）患者中，观察到37%的患者有放射影像学反应，33%的患者有疾病稳定性，30%的患者有进展。23%和59%的患者在3个月和6个月内观察到放射影像学反应峰值。然而，中止治疗后肿瘤复发很常见，据计算2年无进展生存率（PFS）为47.7%。此外，据观察，与功能性肿瘤相比，无功能垂体神经内分泌肿瘤（NFPitNETs）对替莫唑胺的反应率较低。逆转TMZ引起的甲基化的DNA修复酶O6 -甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)是TMZ耐药的主要机制，但MGMT表达的缺失并不总能预测肿瘤对治疗的反应。欧洲内分泌学会（ESE）建议进行三个周期的TMZ初步试验，并随后对疾病反应进行放射影像学评估。如果观察到有放射影像学上的进展，建议中止治疗。 在pitNETs中，Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt/mTOR通路上调。因此，一些研究表明，新的靶向药物可能对控制PitNET生长有效。mTOR抑制剂依维莫司在进袭性垂体瘤（APTs）和垂体癌（PCs）中进行了测试，但大多数情况下都不成功。临床前试验发现，依维莫司与生长抑素类似物（SSAs）联合使用可提高疗效。有一些证据表明使用酪氨酸激酶抑制剂治疗进袭性垂体瘤（APTSM）。拉帕替尼（Lapatinib）、厄洛替尼（erlotinib）和舒尼替尼（sunitinib）已被用作一线或二线治疗，但大多数患者显示有肿瘤进展 。联合TMZ和阿帕替尼（apatinib）成功治疗1例分泌生长激素的复发的侵袭性腺瘤患者，31.5个月无复发。此外，已经采用靶向血管内皮生长因子(VEGF)的治疗(贝伐珠单抗bevacizumab)，无论是作为单药治疗还是与TMZ联合治疗，都取得了很好的效果。然而，到目前为止，很少有患者接受治疗，需要进一步的研究来介绍靶向药物在进袭性垂体瘤治疗中的应用。 在进袭性垂体瘤（APTs）中使用肽受体放射性核素治疗（PRRT）的经验也有限，在一些病例中已经观察到肿瘤收缩或疾病稳定。然而，在治疗期间或停止治疗后不久，观察到一些患者的病情进展。由于肽受体放射性核素治疗（PRRT）似乎是一种很有前途的治疗选择，最近的体内和体外研究旨在研究通过上调SSTR2的表达来提高PRRT疗效的可能性。 两种免疫检查点抑制剂，纳武单抗（nivolumab）和伊匹单抗（ipilimumab）联合治疗促肾上腺皮质激素细胞肿瘤是有效的。一项临床试验(NCT02834013)也正在研究这一组合在垂体癌中的疗效。 结论 无功能垂体神经内分泌肿瘤（NFpitNENs）由一组异质性的肿瘤组成，通常遵循惰性（indolent）的过程，虽然在某些情况下，它们可能表现出已快速生长、早期复发和对常规治疗的抵抗性为特点的进袭性行为。目前正在进行深入的研究对临床和/或组织学特征的识别，以及能够准确预测这些肿瘤的进袭性的分子生物学标志物。最近的数据表明保守的方法通常是最合适的，因为即使进行手术，复发的几率仍然很高，尤其是当扫描显示有肿瘤残留时。尽管卡麦角林或可能多巴司他汀（dopastatins）会发挥越来越大的作用，但药物治疗看起来很有前途，但仍处于初期阶段（is in its infancy）。高进袭性肿瘤需要特别的治疗，包括使用替莫唑胺（TMZ）和更新的药物。可以明确的是，我们需要能够预测未来行为的分子标志物，而这些目前仍然没有。也许下一个十年将更清楚地确立这些标志物的作用，并提高我们的预后预测能力。目前，积极监测仍是治疗策略的关键部分。 |
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