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Dr.X陪您读的第718文章 炎症性肠病“达标治疗”: 能否更进一步达到“疾病清除”？ 文献来源: Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 Aug 18:1-11. 炎症性肠病（IBD）主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），具有进展性疾病特征，从长远来看会导致肠道损伤。 目前已知，表面的临床症状不能可靠反映潜在炎症的严重程度。相反，可衡量的客观指标应该作为判断疾病严重程度的标准。 传统的治疗理念主要将症状控制/改善作为治疗目标，但是即使在症状缓解后仍然会潜在的（亚临床）炎症活动进而导致肠道损伤，因此需要更强有力的治疗目标。 在IBD疾病领域，“达标治疗”（T2T）的原则是通过尽早控制疾病的活动，来降低肠道功能障碍、限制疾病进展并改善长期预后。 因此，建议根据客观疾病改善指标，对治疗方案进行优化，直到达到特定治疗目标为止。对疾病活动的严格控制，是做出正确治疗决定的关键。 最近，有学者提出了UC“疾病清除”的概念。疾病清除定义为：症状缓解+内镜黏膜愈合（MH）+组织学愈合（HH）。 本文旨在对IBD“达标治疗”的最近证据进行综述，比较“达标治疗”和更严格的疾病管理方案（如疾病清除），讨论在常规临床实践中采用这种治疗策略的局限性和优势。 点击回看： 接上文...... 一、溃疡性结肠炎“达标治疗” 当前的临床建议表明，内镜愈合与症状缓解一起，被认为是UC的主要治疗目标，同时包括生活质量恢复。 UC的核心症状包括解决直肠出血和腹泻，内镜愈合是指Mayo内镜评分0或1分（这与内镜下没有黏膜脆性、糜烂和溃疡相吻合）。 即使是达到内镜愈合的标准，不同患者之间还是有区别。目前已证实，Mayo内镜评分0分可能是更好的内镜愈合目标，比Mayo评分1分的患者有更好的治疗结果。 荟萃分析的结果，也支持内镜愈合作为UC的治疗目标。有研究显示在治疗后首次内镜随访中达到内镜愈合的患者，保持长期临床缓解、内镜愈合、避免手术和无激素缓解的可能性显著更高。 迄今为止，内镜愈合是证据最充分的UC治疗目标。组织学愈合和影像学愈合，尚未达到如此的证据级别。 重要的是，仍在为每个其他拟议目标开发类似可靠证据的过程，没有用于HH的荟萃分析或UC或CD中的横截面成像。 传统治疗（巯嘌呤、5-ASA）和生物制剂，都有诱导UC症状缓解和内镜愈合的证据。 对于轻中度UC患者，之前一项荟萃分析显示，5-ASA（氨基水杨酸）可使约50％的患者获得内镜愈合，不同类型的5-ASA制剂之间无显著差异，5-ASA联合治疗比单独口服或局部用药更有效。 对于中重度UC患者，最近一项荟萃分析/系统评价显示，英夫利西单抗单药或联合硫唑嘌呤，可以有效地诱导内镜愈合。 有研究表明，对药物浓度在一定范围内但抗-TNF无应答/失应答患者，适合转换不同类别的生物制剂；对于药物谷浓度低的患者，优化治疗或转换其它同类药物是合理的。 此外，临床研究的数据显示，肠道选择性（Gut-selective）维得利珠单抗诱导和维持UC内镜愈合率很高。 此外，托法替布也发布了UC的内镜愈合数据，愈合率与药物剂量存在相关性。 总体而言，荟萃分析数据显示（特别诱导中重度UC患者内镜愈合），维得利珠单抗(VDZ)和英夫利西单抗(IFX)是最有效的一线治疗，其次是托法替布。 迄今为止，UC“达标治疗”中影像学特征，但由于影像学技术的非侵入性优势，有学者提出应考虑影像学缓解作为UC治疗目标，但关于“影像学缓解”的定义和对预后的影响，尚未达成共识。 最后，诸如粪钙卫蛋白（FC）和CRP之类的生物标志物，对于检测活动性结肠炎症和预测药物失效方面具有高度敏感性。 有研究提示，50 μg/g的粪钙卫蛋白临界值是预测UC患者内镜疾病活动的最佳选择。 目前尚不确定，生物标志物正常对UC手术和并发症的确切影响，因此尚未被纳入治疗目标。 二、溃疡性结肠炎“疾病清除” 尽管在不同的研究中的定义存在差异，但微观黏膜正常，没有炎症浸润和隐窝变形，通常代表了UC中的组织学愈合。 有研究显示，内镜检查结果通常会低估黏膜微观炎症病变。在内镜下愈合的结肠黏膜组织样本中，有＞50%存在微观炎症疾病活动。 之前一项前瞻性观察性研究，评估了UC患者组织学缓解与长期病程的关系，结果显示达到组织学缓解的患者，随访1年时有87％处于临床缓解期，显著高于没有组织学缓解的患者（P=0.006）。 越来越多的证据表明，许多UC治疗方案都可能实现“疾病清除”（组织学缓解）。 一项阿达木单抗治疗UC患者的回顾性研究，将组织学愈合（GS评分≤3.0）作为主要疗效终点，结果显示第52周时，有31％患者同时达到了内镜愈合和组织学愈合，实现了“疾病清除”。 最近的一项多中心回顾性研究，评估了英夫利西单抗维持治疗中重度UC患者的结果，显示获得组织学愈合的最佳英夫利西单抗药物浓度为10.5 lg/mL，证实了组织学愈合需要更高的药物浓度。 三、溃疡性结肠炎达标治疗：真实临床实践 如CD一样，应依据主观症状、客观内镜表现和炎症标志物，来制定UC的治疗决策，直至达到治疗目标。 来自荷兰消化专科医生的调研结果显示，45％的医师认为深层缓解（症状、炎症标志物和内镜缓解）是UC的主要治疗目标。 关于UC内镜缓解的标准，52％的医生同意使用Mayo评分，而40％医生认为内镜下“宏观黏膜正常”使黏膜愈合。 大约22％的医生认为，组织学愈合仅适用于作为UC的治疗目标，而不是CD。 尽管目前已经有一些证据支持组织学愈合作为UC治疗目标，但似乎在日常实践中并未广泛采用组织学评分进行评价。 最近一项回顾性研究发现，消化病理专科医生在使用不同组织学评分时一致性较高，但普通病理医生和消化专科病理医生之间的评估结果存在较大差距。 另一项临床调查显示，无论是在临床缓解还是疾病活动方面，医生在转变治疗方案之前通常不要求进行内镜检查。大多数临床医生主要依靠CRP，作为治疗决策的依据。 与“达标治疗”指南不同的是，对于什么时UC “最佳治疗目标”，51％受访医生表示是组织学愈合，33％和12％分别表示是内镜缓解和临床缓解。 四、专家意见 这篇综述阐明了IBD治疗目标有可能发展为“疾病清除”。 疾病清除（无论是CD还是UC）意味着不仅仅达到组织学缓解，而且包括之前提到的所有缓解，扩大了“达标治疗”的范畴。 总而言之，在IBD“达标治疗”时代，核心症状缓解和内镜检查相结合的“深层缓解”，确定了主要治疗目标。组织学愈合和生物标志物正常，是潜在的治疗目标。 达到治疗目标是否能预防残疾、持续改善生活质量，目前正在验证中。 在CD和UC患者中，达到深层缓解（内镜和临床缓解）的患者，持续临床缓解、无激素缓解显著增加，手术率显著降低。 但是，IBD“达标治疗”可能也存在一些局限性。 实际上，在无临床症状的IBD患者中，约20-25％的患者存在内镜下疾病活动的证据。相反，尽管已经达到内镜缓解甚至组织学缓解，仍有10-20％的患者会继续出现症状。 组织学缓解作为“疾病清除”概念的一部分，对IBD的自然病程具有重大影响，这已经在UC中具有很强的证据。 但值得注意的是，如果患者存在非炎症的功能性症状时，组织学缓解并不是可靠预测指标，在这种情况下不能认为组织学缓解优于单纯内镜缓解。 很明显，即使达到深度缓解也并不总代表炎症消退。达到深度缓解（症状、内镜、炎症标志物正常）的IBD患者，约一半仍持续存在组织学炎症。 总而言之，“达标治疗”对临床实践和患者预后的影响尚待确定，但我们对这一治疗理念的临床试验结果抱有很大的期望。 IBD“达标治疗”首先要确定一个合适的治疗目标，并基于这一目标进行疾病监测，并优化剂量或转换药物类别，直至达到预定的目标。 “达标治疗”似乎是一个简单的临床方案，但在IBD日常护理中意味着需要单个患者的疾病状况和风险有深入的了解。 由于不同患者的疾病行为各有特点和差异，因此“达标治疗”所面临的一个挑战是如何做到“个性化”。 关于“疾病清除”的概念，目前的数据表明目前可能更适合UC，已经有许多经过验证的评分可用于评估组织学愈合。 此外，UC的疾病特征（如病变的连续分布）和粪钙卫蛋白预测组织学愈合的敏感性，也促进了组织学和内镜评估之间的联系。 但是，CD的情况完全不同，目前还没有明确的组织学愈合标准和定义。 实际上，小肠或上消化道病变的分布，以及病变节段性、跳跃性分布的特点，极大程度限制了组织学评估的应用。 考虑到CD的疾病特征，尤其累及整个肠壁的透壁性病变，“影像学缓解”可能更适合作为CD的治疗目标。 在这个方向上，无论是CT肠造影、磁共振成像（MRE）还是肠道超声（US），都是特别有吸引力的工具。 而且目前已经存在影像学定量评分（即MaRIA），来准确判断CD疾病活动性和治疗反应。 未来需要专门设计的临床试验，纳入影像学指评分作为衡量治疗效果的指标，探索“影像学缓解”对长期疾病结局的影响。 因此，在UC和CD之间，“疾病清除”的概念可能需要区别对待。 目前的治疗目标（症状缓解+内镜愈合）已被证明是可实现、可评估的，与改善长期疾病预后具有相关性。 随着影像学和生物标记物研究证据的积累，侵入性较小的客观炎症评价措施的重要性会越来越高，有可能在不久的将来成为新的治疗目标。 未来，“达标治疗”可能将逐步取代IBD治疗的常规方案：专门培训和教育项目、黏膜活检集中阅片，可能达到这一目标应该迈出的第一步。 未来，基于分子生物学层面的患者分层可能会成为现实，这可能会降低医疗成本并改善治疗结果。 目前已经发现了一些高表达或低表达分子标志物，可以预测对特定药物的疗效。这可能有助于预测潜在治疗无效/失效的患者，从而可以提前进行干预。 CD和UC中“疾病清除”需要有不同的定义，因为两种疾病的特征不同，需要一个单独的缓解目标。UC可能更适合组织学缓解，CD更适合影像学缓解。 此外，整合分子生物学的数据来预测疾病结果，也将推动IBD“个性化”治疗的发展。 -- 全文完 -- |
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