2020-09-17原创：医学界消化肝病频道让我们从一个简单的问题开始，什么是药物性肝损伤（DILI）？在9月11号的中华医学会肝病学分会学术年会暨青年委员会论坛（CLDW）上，来自昆明医学院第二附属医院肝病中心主任的杨晋辉教授为我们详细介绍了DILI的危害与诊治现状，快来一睹为快！ DILI是指因药物、草药或其他毒性物质所致肝损伤或疾病，目前观察到的DILI主要有两种类型： 据估计，目前大约有1000种药物化合物与IDILI有关，其中，据国外杂志报道，中枢神经系统（CNS）药物和抗生素是导致iDILI最常见的药物；而在国内，中草药的使用也可能会引起iDILI的发生。然而，由于DILI的临床表现与其他肝病无异，可能效仿任何形式的肝病，因此DILI的诊断可能是目前临床上面对的巨大挑战。不仅如此，由于肝毒性是世界范围内最常见的导致停药的药物不良反应（约占18%），也是许多新药被限制上市的“绊脚石”，DILI对药物进展也有显著的负面影响。一项通过收集2012年至2014年中国308个医疗中心、25927例确诊DILI病例数据的回顾性研究显示，在2012-2014年间中国DILI发病率逐年上升，从2012年的21.37%上升至了2014年的26%。从图中可以看到，DILI患者中存在胆汁淤积性损伤的患者占20.31%，而既存在肝细胞损伤又存在胆汁淤积性损伤的患者占28.3%，也就是约48.61%的患者存在着胆汁淤积的问题。
要知道，DILI是目前最常见、最严重的药物不良反应之一，严重者可致急性肝损伤（ALF）甚至死亡。在发生DILI的患者中，17%的患者转变为慢性肝损伤、10%的患者死亡或需要肝移植、还有37%的患者发生急性肝衰竭。杨晋辉教授指出，许多需要肝移植的患者在术前就已经死亡，真正能接受肝移植的患者少之又少；对于存在基础疾病尤其是血液疾病的患者，DILI不仅会影响患者的化疗疗效，且对原发疾病的进展也有较大影响，与化疗患者中位生存期缩短及不良预后相关。了解了DILI的现状与危害，我们再来了解一下它是如何发病，又该诊治。 先来看发病机制，DILI的发病机制主要分为3步： STEP 1：药物或其代谢产物首先将直接引起细胞应激（内在途径），触发免疫反应（外在途径）和/或直接损害线粒体功能； STEP 2：造成的“初步攻击”将导致线粒体的通透性转变； STEP3：最后，根据三磷酸腺苷的可用度，线粒体将启动细胞凋亡或坏死性细胞死亡的过程。
从图上能清楚地看出，药物既可通过内源性的细胞应激造成肝细胞死亡，也可通过外源性途径触发免疫反应，从而导致细胞的凋亡及坏死。杨晋辉教授指出，环境因素及遗传因素均会对DILI的发病带来影响，尤其是遗传因素包括线粒体、DNA等将直接参与DILI的发生，使药物性肝病变得复杂而多变。复杂多变并非说说而已，目前对于DILI的临床分型可根据发病机制、病程及受损靶细胞类型共分为8类。值得注意的是，一些较为常见的疾病，如酒精性肝病、病毒性肝病等也有可能引起胆汁淤积，这对DILI的临床诊治带来了一定难度。一项分析了2520例新诊断为慢性肝病患者的欧洲多中心研究结果显示，药物相关性肝炎患者发生肝内胆汁淤积的几率高达53%，也就是超半数患者都有胆汁淤积的情况，由此可见肝内胆汁淤积不是肝硬化独有的特征！
接着来看诊治原则。目前对于DILI的临床诊断仍为排他性诊断（划重点），首先要确认存在肝损伤，其次排除其他肝病，再通过因果关系评估来确定肝损伤与可以药物的相关程度。杨晋辉教授强调，DILI既是目前临床上很常见的疾病，也是很难诊断的疾病。在诊断时首先要追溯可疑药物应用史、排除其他肝损伤病因；当有基础肝病或多种肝损伤存在时，仔细甄别肝损伤的最可能原因（杨晋辉教授特别指出，部分患者因为有基础肝病而服用保肝药，却因此导致了DILI，这样“适得其反”的例子不在少数！）。甄别病因后，我们需要根据国际严重不良反应协会（iSAEC）的DILI生化学诊断标准进行判断，出现下面任一情况，即可判断存在药物不良反应（PS：这不是DILI的临床诊断标准，而是为治疗策略制定提供参考）：
杨晋辉教授在此处划重点：肝组织活检对于临床的诊断非常有价值，对于有看肝组织切片丰富经验的临床医生，活检结果会为DILI的临床诊断带来很大帮助！来看看DILI的临床诊断流程，杨晋辉教授指出目前对于存在静脉曲张、腹水等门静脉高压表现的DILI患者，诊断为肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞（SOS/VOD）的概率相对较高，这类患者腹水较多、门静脉高压较为突出，通过CT影像观察即可得到初步提示，结合病史、肝组织活检即可确诊。
接着看DILI的治疗原则，杨晋辉教授指出，对于存在DILI所致胆汁淤积的患者，治疗的需求有2大点，第一是保护肝细胞，第二是缓解胆汁淤积！
而对于DILI的停药原则，杨晋辉教授表示，及时停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施，而且这种治疗措施无可替代！停药后约95%的患者可自行改善甚至痊愈，只有少数患者发展为慢性肝病、极少数进展为急性肝衰竭/亚急性肝衰竭。美国FDA于2013年制定了药物临床试验中出现DILI的停药原则，出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物：(3) ALT或AST>3xULN，且TBil>2xULN或INR>1.5；(4) ALT或AST> 3xULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（> 5%）。对于DILI的治疗药物，杨教授强调了对糖皮质激素的应用，糖皮质激素的作用机制是抗过敏及免疫抑制，对于超敏或自身免疫征象明显，且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚至继续恶化的患者，推荐使用糖皮质激素，但应充分权衡治疗的收益与可能出现的不良结果。
而对于DILI患者的以后，大部分发生急性DILI的患者预后良好，慢性DILI的预后总体上好于组织学类型相似的非药物性慢性肝损伤。而对于胆汁淤积型DILI患者，一般在停药3个月-1年左右可以恢复。只有少数患者病情迁延，最终可能出现严重的胆管消失、胆汁淤积性肝硬化等不良预后结果。
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