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近年来，降糖方案的选择越来越多，但在糖尿病管理仍然存在“达标率低”的问题。2011年，在中国606家医院门诊进行的一项多中心、横断面研究收集238,639例患者数据，其中口服降糖药物（OAD）达标率仅34.63%，OAD+胰岛素的达标率仅26.21%[1]。其中患者的治疗依从性是影响达标率导致控糖效果不佳的一个重要因素。因此，选择降糖方案时应该在考虑用药安全性与有效性基础上，注重患者的用药依从性。最新一期“合享沙龙——兰州站”学术交流会议，甘肃省人民医院的刘静教授担任此次会议主席；与会的专家通过主题演讲、病例分享、现场讨论等丰富的互动形式，深入讨论了糖尿病患者降糖方案的选择以及联合治疗的现状。现病史：患者诉2年前无明显诱因感口干，无多饮、多尿，无眼干、视力下降等，未重视，未行正规治疗。此后患者仍有上述症状，仍未重视。于入院前1月患者因口干不适于诊所查随机血糖约20 mmol/L，近期体重减轻约1kg。为之行进一步检查及诊治。家族史：母亲于50岁左右确诊为2型糖尿病（T2DM）。体格检查：BMI：21.26 kg/m2，腰臀比 0.84。辅助检查：糖化血红蛋白（HbA1c）：12.2%；空腹血糖：15.9mmol/L；餐后2小时血糖：27.3mmol/L；OGTT胰岛素、C肽（至少空腹和餐后2小时）空腹C肽及胰岛素：C肽 0.78ng/ml 胰岛素 8.7mU/L（须标注正常值范围，不同实验室不一样）。 TG 1.68mmol/L ；TC 3.29mmol/L；LDL-C 2.18mmol/L ；HDL-C 1.21mmol/L。肝、肾、甲状腺功能正常，尿UAER 23 ug/min，eGFR 110.5 ml/min，尿常规GLU 2+，KET +/-。眼底检查：视网膜动脉硬化，糖尿病视网膜病变II期。心电图：窦性心律，正常心电图。肌电图：双侧胫后运动神经传导速度减慢。腹部、心脏超声：左肾囊肿，心脏彩超正常。双下肢多普勒+感觉阈值测定：轻度感觉减退，双侧ABI：1.12。一阶段：在饮食指导的基础上，使用二甲双胍+德谷胰岛素。 二阶段：患者饮食中碳水化合物较多，因此加用阿卡波糖。 三阶段：使用三天后，患者出现胃肠道反应，食欲明显下降，停用二甲双胍、阿卡波糖，改为二甲双胍/维格列汀+德谷胰岛素。 四阶段：血糖控制效果好，降低德谷胰岛素的用量直至停用，单用二甲双胍+维格列汀。 调整后患者情况：空腹血糖、餐后2h血糖均降低。 兰州大学第一医院的韩婕医生分析，该患者为中年男性，有糖尿病家族史，且2年未重视；平素饮食不规律，早晚两餐，需要生活方式干预。该患者胰岛功能相对差；血糖不达标，平均血糖浓度16.8mmol/L，且没有监测血糖的习惯。因此，应当对患者进行糖尿病健康宣教，嘱其改为糖尿病饮食。患者的空腹血糖高，药物治疗方案选择口服降糖药物+基础德谷胰岛素，可以改善胰岛功能。 转为二甲双胍+维格列汀治疗后，患者血糖稳定下降至正常值，避免了血糖波动。维格列汀作为一种二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，与二甲双胍机制协同互补。维格列汀可以作用于β细胞增加胰岛素的释放，同时抑制α细胞分泌胰高血糖素[2]。二甲双胍可以抑制肝糖原的生成，改善胰岛素敏感性，同时调节胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和肠道胆汁酸，影响肠道微生物组群。联合使用后，患者空腹血糖控制良好[3]。 一项随机，双盲，安慰剂对照试验研究，纳入41例接受二甲双胍治疗或仅饮食控制的T2DM患者，随机分配接受维格列汀50mg BID或安慰剂治疗3个月后，检测患者空腹GLP-1水平。其中，服用维格列汀+二甲双胍患者的血浆活性GLP-1水平升高（基线2.1 ± 0.1 pM vs. 12周时11.2 ± 3.9 pM；P＜0.05），而仅服用维格列汀患者的GLP-1水平无显著变化（基线5.7 ± 2.4 pM vs. 12周时6.9 ± 3.3 pM；P=0.44）（图1）[4]。
图1：左图为维格列汀相比明显升高空腹活性GLP-1水平，右图为维格列汀联合二甲双胍协同升高空腹活性GLP-1水平作用高于仅维格列汀单药。 在会议上，甘肃省第二人民医院李静教授提到，对新发糖尿病的患者早期短期强化降糖治疗，改善糖毒性使“休眠”的胰岛β细胞恢复分泌胰岛素的功能。胰岛β细胞功能恢复后，可改成二甲双胍和维格列汀维持。与传统的阶梯治疗相比，早期干预有利于形成代谢记忆效应，可以降低后期的并发症的风险。VERIFY研究纳入了早期T2DM患者，其中亚洲人群占18.6%。分为二甲双胍+维格列汀联合治疗组与二甲双胍单药阶梯治疗组。结果显示，二甲双胍单药阶梯治疗失效时间的中位数为3年，而早期联合治疗的治疗失效时间的中位数为5年（图2）[5]。
图2：VERIFY试验中，二甲双胍单药治疗失效中位数低于早期联合治疗失效中位数兰州大学第一医院傅松波教授强调在药物选择上，还需要考虑其安全性，如果药物引起低血糖，对患者的风险很大。那联合治疗相对单药治疗在增加降糖疗效的同时，会带来低血糖风险吗？有研究对544例（安全性分析541例）二甲双胍（≥1500mg/d）治疗血糖控制不佳的T2DM患者，随机联合维格列汀50mg qd、维格列汀50mg bid或安慰剂。结果显示，维格列汀+二甲双胍与单用二甲双胍发生低血糖事件数并无差异，胃肠道发生率还显著低于二甲双胍单药治疗组（图3）[6]。
图3：维格列汀+二甲双胍联合用药发生低血糖事件概率与二甲双胍单药治疗相比没有明显差异甘肃中医药大学附属医院康学东教授认为，在早期使用联合药物降糖时，还应该考虑依从性的问题。且T2DM患者因为病程进展或其他合并症可能会增加用药。有研究调查了1型糖尿病（T1DM）和T2DM患者被处方药物的情况，结果显示患者平均每天服药8.4种，每天服药8.6片，每天注射2.6次（图4）[7]。 
药物的增加势必会影响患者的依从性，一项美国的研究评估了给药方案（给药频次和片剂负担）对1024例T2DM患者的治疗依从性的影响，结果发现，随着给药频次和片剂负担的增加，患者对治疗依从逐渐降低（图5）[8]。
图5：随给药频次和片剂负担增加，治疗依从性下降
因此，在药物选择时，减少用药片数、次数对于提高患者依从性有益。一项为期24周的观察性研究，随访了659例早期使用二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者，随机分配至二甲双胍+维格列汀联合治疗组二甲双胍维格列汀复方制剂组。结果显示二甲双胍维格列汀复方制剂组的依从性高达98.9%，显著高于自由联合组（图6）[9]。
图6：维格列汀+二甲双胍对治疗依从患者百分比低于二甲双胍维格列汀复方制剂组，差异具有统计学意义 刘静教授总结会议提出：基于以上分享讨论，早期联合治疗带来的代谢记忆效应有利于降低糖尿病并发症的发生风险。对于治疗依从性不佳的患者，使用固定复方制剂可以有效提高依从性。二甲双胍维格列汀复方制剂的安全性、有效性从循证到临床都体现了它的优势，且已经进入医保，为糖尿病患者治疗提供了更优选择。参考文献： [1]Ji et al. BMC Public Health 2013, 13:602. [2] Makrilakis K, et al. Int J Environ Res Public Health. 2019 Jul 30;16(15). pii_ E2720. [3]Foretz M, et al. Nat Rev Endocrinol. 2019 Oct;15(10) 569-589. [4]D'Alessio DA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(1):81-88. [5]Del Prato S et al. Diabet Med. 2014;31:1178-84. [6]Bosi E, et al. Diabetes Care. 2007;30(4): 890-895. [7]S. Bauer,et al.Diabet. Med.2014;31:1078-85. [8]Hauber AB, et al. Patient Prefer Adherence. 2013 Sep 18;7:937-49. [9] Rombopoulos G, et al. Int J Endocrinol. 2015;2015:251485. MCC号EU620091024有效期2021-09-09，资料过期，视同作废。
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