 一个团队发现了一种杀灭HIV的潜在方法，通过靶向一种名为Nef的蛋白质。研究人员筛选了数千种化合物，揭示了一种针对这种蛋白的先导药物分子。 Nef是HIV-1和其他免疫缺陷病毒中的一种附属蛋白，虽然在试管试验中对病毒在细胞中的复制来说是可有可无的，但在活体试验中对病毒复制和致病作用来说却是非常关键的。现在，研究人员发现了解释Nef对入侵病毒的重要性的一个可能的机制。Nef通过与CD40L受体信号通道发生相互作用，使得休眠的T-淋巴细胞对HIV-1感染放任不管。Nef蛋白可能会通过创建一个持久的病毒库而大大增强HIV-1的致病能力。 此前，美国密歇根大学（U-M）内科医学和微生物与免疫学教授凯瑟琳-柯林斯（Kathleen Collins）博士发现，HIV利用Nef来逃避人体的免疫系统，通过覆盖细胞表面一种蛋白质的功能，让免疫细胞知道该细胞已被感染并需要消除。通过禁用这种被称为MHC-I的蛋白质，受感染的细胞就能增殖。 目前的研究旨在确定是否有一种美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物或分子已经上市，可以覆盖Nef，恢复MHC-I的功能，并允许人体自身的免疫系统，特别是被称为细胞毒性T淋巴细胞的细胞，识别HIV感染细胞并消灭它们。 '我们一开始筛选了20万个小分子库，发现没有一个能抑制Nef，'研究人员之一Mark Painter博士说。然后他们找到了U-M生命科学研究所（LSI）的David Sherman博士。 '通常合成分子的分子量相当低，这意味着它们相当小。而如果你需要破坏一个大的蛋白质表面，比如Nef，小分子就不会有很好的效果，或者根本就不会有效果。'Sherman解释说。'另一方面，像LSI的天然分子库会有重量和尺寸范围很大的分子。' 在筛选了大约3万个分子后，他们发现一类被称为pleicomacrolides的抗生素分子能够抑制Nef。 '当你想关闭溶酶体时，Pleicomacrolides被广泛用于实验室实验。正因为如此，它们被认为是有毒和有风险的药物，'Painter说。  concanamycin A 分子式 然而，该团队确定，一种名为concanamycin A的pleicomacrolide能抑制Nef，其浓度远低于抑制溶酶体所需的浓度。'作为药物开发的先导化合物，它是相当令人兴奋的，因为我们可以使用非常低的剂量并抑制Nef，而不会对细胞产生短期毒性，'Painter说。 在一个概念验证实验中，他们用concanamycin A处理HIV感染、Nef表达的细胞，发现细胞毒性T细胞能够清除感染的T细胞。 '还需要更多的研究来优化该化合物。我们需要进一步将强效的Nef抑制活性与对溶酶体功能的毒性更强的影响分开，使其成为一种可行的疗法。'Collins说。 研究人员正在继续完善concanamycin A的化学成分，使其作为一种潜在的疗法更加可行。Painter指出，当与ART和未来冲击潜伏HIV清醒的治疗方法相结合时，该疗法可用于清除任何剩余的病毒，从本质上治愈HIV。 参考资料：Concanamycin A counteracts HIV-1 Nef to enhance immune clearance of infected primary cells by cytotoxic T lymphocytes DOI: https:///10.1073/pnas.2008615117 © |
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