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编者按 试述上尿路尿路上皮癌术后膀胱灌注化疗的研究进展。 上尿路尿路上皮癌（UTUC）包括肾盂癌和输尿管癌，临床比较少见，恶性程度高，根治性肾输尿管切除术（RNU）联合膀胱袖口状切除术是侵袭性、高级别UTUC的治疗金标准。由于尿路上皮癌具有多中心性的特点，RNU术后依然有22% ~47%的患者存在膀胱肿瘤复发（BTR）。膀胱内灌注化疗药，通过灭杀原发性UTUC潜在种植于膀胱的癌细胞，从而降低RNU术后的膀胱癌复发率。 一、灌注治疗形式的选择 1. 灌注时机的选择（术后即刻灌注与术后延迟灌注）：在非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者中，经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）术后24h内立即单次灌注丝裂霉素 C（MMC）与TURBT术后2周单次延迟灌注MMC相比，膀胱癌相对复发风险降低27%。RNU术后第1年内，MMC灌注的时机、手术入路、手术切缘状况以及合并原位癌与 BTR显著相关。RNU术后膀胱肿瘤的复发与上尿路肿瘤细胞脱落种植有密切关系，术后早期肿瘤细胞生长最活跃且对化疗药最敏感，膀胱内灌注化疗药物，可以有效地杀灭这些游离的肿瘤细胞，降低和延缓肿瘤的复发。 2. 灌注次数的选择（术后单次灌注与术后多次灌注）：亚洲地区的泌尿外科医生大多倾向于术后进行5~8次的灌注，高分期和高级别的肿瘤通常被认为更容易BTR，因此面对这些患者泌尿外科医生倾向于术后进行多次膀胱灌注，多次灌注组膀胱无复发生存率优于单次灌注组。 3. 其他灌注形式：即使TURBT术后进行规律膀胱灌注化疗，仍然会出现灌注失败的病例。膀胱热灌注是在普通膀胱灌注化疗的基础上，利用物理热疗增加抗癌药疗效的热动力效应，并提高药物渗入膀胱组织的能力，利用热疗引起的抗肿瘤免疫反应和直接细胞毒作用，综合性地把热疗和化疗相结合而产生互补作用。经证明膀胱热灌注是治疗高危 NMIBC术后标准灌注治疗失败后的有效方法，早期热灌注可提高无复发生存率，不同灌注药物的治疗效果无明显差异。此外，髂内动脉化疗联合膀胱灌注、静脉化疗联合膀胱灌注等治疗策略也有效地降低了术后复发率。 二、灌注药物的选择 1. 免疫制剂：卡介苗（BCG）一直是高危NMIBC膀胱灌注的首选，BCG主要依赖增强宿主局部免疫反应，从而阻止癌细胞的发展。NadofarageneFiradenovec是一种基于腺病毒载体的基因疗法，可将患者自身的膀胱壁细胞转化为多种干扰素工厂，提高人体抗肿瘤的自然防御能力，已被证明有效且耐受性好，目前该方法还在药物资格审批阶段。铜绿假单胞菌-甘露糖敏感血凝菌毛株制剂（PA-MSHA）兼具生物靶向治疗和免疫治疗双重作用，能有效预防NMIBC术后复发，PA-MSHA是灭活菌株，不良反应少，耐受性良好，可作为NMIBC患者术后膀胱免疫灌注的新选择。 2. 细胞毒性药物 （1）MMC：是从头状链霉菌培养液中分离提取的一种广谱抗肿瘤抗生素，能使癌细胞的DNA解聚，同时阻止DNA的复制，抑制癌细胞分裂，属于细胞周期非特异性抗肿瘤药物，作用迅速。基于特殊热敏水凝胶技术的新型MMC缓释制剂 MitoGelTM，可在上尿路内发生凝胶化，内源性尿液会使凝胶缓慢溶解，持续释放到上尿路，该技术的可行性和安全性已通过猪模型实验得到验证。 （2）吡柔比星：是人工合成的新一代蒽环类抗癌药物，能抑制DNA聚合酶，阻止DNA的复制与转录，阻止癌细胞增殖，具有很强的抗癌活性。 （3）表柔比星：是阿霉素的同分异构体，能直接嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，抑制细胞DNA和RNA的合成，对细胞周期各阶段均有作用。 （4）羟基喜树碱：是喜树碱的羟基衍生物，作用于拓扑异构酶Ⅰ，使细胞DNA链损伤、断裂，从而阻断DNA的复制，干扰细胞的分裂周期，最终导致细胞死亡。 （5）吉西他滨：属于嘧啶类抗肿瘤药物，通过作用于DNA合成期的肿瘤细胞，可使DNA断裂而使细胞死亡，目前主要联合铂类药物行新辅助或辅助化疗治疗进展期UTUC。 三、膀胱灌注的临床疗效 1.膀胱肿瘤复发率：预防性膀胱灌注化疗可有效降低原发性UTUC患者术后BTR发生率。不同病理级别的患者术后行膀胱灌注化疗均可获得显著的疗效。 2.疾病特异性生存率：与未灌注患者相比灌注化疗组并未明显延长患者的疾病特异性生存时间。 四、术后随访 欧洲泌尿外科学会指南建议非侵袭性肿瘤在RNU术后3个月行膀胱镜/尿脱落细胞学检查，此后每年检查1次。每隔1年进行1次泌尿系 CTU检查。侵袭性肿瘤在术后3个月进行膀胱镜/尿脱落细胞学检查，此后每年检查1次。术后前2年每6个月进行1次泌尿系CTU检查，此后每年进行1次。对于保留肾脏的UTUC患者术后需密切观察，缩短随访间隔时间。 灌注周期的随访除膀胱镜、泌尿系CTU外，建议包括血常规、生化全项、心电图（表阿霉素具有心脏毒性）等，若发现复发情况，及时处理，不影响治疗。 总之，UTUC术后BTR风险很高，术后单次灌注化疗药物可以有效降低膀胱复发风险程度。RNU术后膀胱灌注治疗缺乏药物及剂量的标准化，且灌注时机和方案的选择尚存争议。目前文献报道中蒽环类细胞毒性药物效果明显，灌注剂量及保留时间可参考NMIBC的膀胱灌注治疗，灌注期间的随访是必不可少的，基于患者风险分层的个体化治疗策略可同时减轻膀胱癌长期监测和管理相关的治疗负担和经济成本，避免过度治疗，使患者受益最大。随着UTUC治疗的标准化，术后膀胱灌注化疗将是极其重要的辅助治疗手段之一。 答案提供：郭涛 |
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