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本文作者：Origami 这段时间里，流传着一个诡异的都市传说： 废弃池塘、下水道口、积水洼地，甚至不同的公共厕所，一个戴着口罩手套的黑发男子神出鬼没。 在「朝阳大妈」们的强烈关注下， 这位怪人很快被揪了出来——是位医学院的学者在做研究。 但这依然没打消大家的疑虑： 哪个正经搞研究的去厕所搞？去厕所搞的能是正经实验？ 很快大家发现，这不是怪人，这压根就是一个疯子！ 他打算把一团从淤泥和粪便里搞出来的东西注射进一位垂垂欲死的老人心脏里！ 一台手术，一次感染，持续三年的濒死挣扎 「胸前插着一根管子，每八个小时就要注射 8 克抗生素，已经三年了，说实话，生不如死。」 曾经精神矍铄的慈祥老者柯达道斯如今已经被折磨的不成人样：胸膛上一个硕大的洞口里不断渗出黄褐色的脓汁，其中还夹杂着丝丝鲜血。细菌随时可能进入他的血液，从而引起败血性休克并使他死亡。 
科达道斯曾是伊朗著名眼科医生 「那是一个周六，阳光很好，但在慢跑时我感到呼吸不畅。鉴于家里两个兄弟都有心脏病，我决定去检查一下。」敏锐的直觉很起作用，柯达道斯最后进行了非常顺利的冠脉旁路移植术，在主动脉上打了块塑料补丁。但情况急转直下，术后不到 48 小时，深夜时分，他因高烧被紧急送进医院，医生们打开胸腔霎时睡意全无：细菌感染了整个胸部，胸骨已经被破坏殆尽，胸腔里满是血和脓液。耶鲁纽黑文医院（Yale New Haven Hospital）的外科医生迪帕克·纳拉扬一看到胸腔里的惨状，顿时反应了过来：主动脉上有一块小小的发霉似的绿斑，见鬼，是铜绿假单胞菌。铜绿假单胞菌是一种条件致病菌，广泛分布在土壤、尘埃、水甚至一小部分健康人的肠道中，可称作人与自然、和谐共生。但出现在一个免疫力虚弱的病人胸腔里，尤其是主动脉弓上——医生们开出来了大剂量的抗生素，然而最糟糕的情况还是发生了：耐药性出现的太快了，这该死的小东西和柯达道斯一样顽强。在三年里，柯达道斯每天早上遵医嘱吞下的抗生素很快没了作用，医生又在他的肩部埋了一根塑料管、直接向血液输送抗生素。他们换了一种又一种抗生素，结果都不见效。要彻底消灭这些顽固的细菌，外科医生就需要切掉感染的组织、清洗他的心腔、并替换掉受感染的塑料网，但细菌感染也可能会扩散到更大的范围。柯达道斯已经 80 岁高龄，没人能保证他能再次挨过去。就在整个医疗团队陷入深深的绝望之中时，那位即将名斐全城的怪人，微生物学家陈家明（Benjamin Chan）敲开了纳拉扬医师的门。「或许我有办法可以救他。」富有东方气质的腼腆微笑挂在这位年轻人脸上：「用一种古老又全新的方法，噬菌体。」噬菌体（phage），来自希腊语的「吞噬」（phagein），顾名思义，这是一类能够吞噬细菌的病毒。这并非新奇的东西，在一个世纪之前就被人类从秽物中发现了。噬菌体疗法源于 20 世纪早期，一战期间学者们在爆发痢疾的法国士兵的粪便里发现了这些正在吞噬着痢疾杆菌的小玩意。之后，几个痢疾患儿在注射噬菌体提取物后的奇迹痊愈为人类的抗菌斗争打开新的大门。随着喜人的治疗效果不断传出，噬菌体治疗的热潮席卷全球。在那段时间，无论是在印度还是北美，柜台上都不缺少掺杂噬菌体的治疗粉剂。但好景不长，青霉素的发现，标志着医药界的统治级巨星横空出世：抗生素研究理论明晰，药效确切，还能大量生产，经数月运输也不会变质，还在把狗脑子都打出来了的二战中狠狠蹭了波热度。而相比之下，噬菌体，一个细菌的副产品，在那个 DNA 尚未发现、分子生物学尚未诞生的年代，人们甚至不知道噬菌体究竟是什么。一个好比青春可人的顶级流量，一个宛如身披黑袍的神秘老妪。谁更受欢迎，显而易见。无论是否过气，噬菌体都老老实实地在进食着细菌——亿万年来都是这样。更何况就算在抗生素时代，也并不是没有它的一席之地。噬菌体疗法在苏联一直很受欢迎，斯大林的钢铁红军就用这些病毒处理伤口。随着冷战铁幕降临、西方对社会主义国家进行药品与抗生素的全面封锁。在艰难岁月里，中国在内的很多社会主义国家都在苏联专家指导下陆续开展了噬菌体疗法的研究与实践。1958 年，上海瑞金医院就曾用噬菌体挽救了因败血症濒死的劳模邱财康，这段故事后被改编成电影《春满人间》。但是在抗生素药品生产越来越规范化和成熟的时代，也仅仅只是一席之地而已。即使是现在，主流医药学界对噬菌体的疗效依旧饱含质疑。起码，他要从这位华裔年轻人嘴里听到一个说得通的逻辑。陈博士的思路很清晰，他表示他并不寄希望于让噬菌体吃掉患者体内的所有细菌，实际上也做不到——细菌又不是傻子，能变异出耐药性自然也能变异出其他抗性。陈博士指了指办公桌上准备拿去注射的抗生素盒子道「噬菌体和抗生素完全可以一起使用，而不是取而代之。」铜绿假单胞菌耐药性机制复杂多样，其中一种很重要的机制是外排系统：具外排泵作用的膜蛋白 M，可在药物造成伤害之前快速地把药泵出。但陈博士团队研究发现：有些噬菌体能够靶定外排系统的膜蛋白，从而侵入，复制，裂解细菌。当噬菌体造成了菌群大量的感染杀伤，这些细菌会本能地选择进化突变去舍弃这些天敌侵入的桥头堡。但与此同时也意味着失去了对抗生素的防具，那些泵蛋白本身就是菌种产生耐药性的根本。因此，当噬菌体疗法和抗生素的协同作战时，菌群上就会出现这样的适应特点：要么对噬菌体敏感（对抗生素更耐药），要么对噬菌体有抵抗力（对抗生素更敏感），最后达到完全消灭细菌感染的目的。
通俗一点，如同中国象棋里的终局：噬菌体和抗生素就像已经杀入敌营的猛卒呈左右夹击之势，而细菌主帅则动弹不得，无力回天。「这是一种进化上的策略。」陈博士表示：「我觉得可以试试，现在没其他好办法了，病人危在旦夕，先生。」一番探讨与争论之后，陈博士离开了，带走了一份柯达道斯的脓液。他第一时间把脓液样本接种到培养基上，铜绿假单胞菌开始了剧烈而芬芳的繁殖——「那气味相当不错，甜甜的，就像人造葡萄。」陈博士说：「同时，我也嗅到了火药的气味，这场战争开始了。」为了找到合适的噬菌体，陈博士困顿于污秽之地，辗转于厕所之间。虽然理论上越肮脏的地方噬菌体和细菌越多，但研究者手里可没有微生物世界的高德地图。实验室的同事听说了这个壮举后，也纷纷施以援手，把他们采集的所有环境标本残余都捐献了出来，顺便还附带了自己的粪便。
绿色培养基上闪现着一个个清晰的圆环，仿佛大大小小的行星漂浮在一片昏暗的夜空之中。这些大大小小的圆环，正是噬菌体产生的噬菌斑。「这里是细菌的坟场，也是患者的希望。」陈博士激动非常。当陈博士去查找标本的来源，结果让他哭笑不得：这个噬菌体来自于他楼上生态学家的馈赠，一管充斥着淤泥与鱼粪的湖水标本。而孕育出这个神奇救星的道奇池塘，就在患者家附近不到一小时车程的地方。陈博士把自己梦寐以求的噬菌体命名为 OMKO 1，意思是外膜空蛋白 M 敲除依赖性噬菌体 1 号。2016 年 1 月，在获得 FDA 紧急批准后，陈博士带着一管混合了OMKO 1 和头孢他啶的注射器来到了医院。和他一起进去的，是辆装满急救设备的小推车。在场的所有人都清楚，实际上，这仍然是一场生死豪赌——这些噬菌体可能根本不起作用，或者作用太猛，直接导致患者休克。纳拉扬把针头扎入柯达道斯的胸腔缓慢推进。但情况并不乐观，医生发现他的血管壁已经形成了很厚的瘢痕。花了数小时探查，医生们找不到任何一个可以注射的位置。陈博士至今心有余悸：「压力真是太大了。」没办法，只好采取 B 计划：把噬菌体和抗生素释放在瘘管的开口处。如果运气好的话，噬菌体将在那里遭遇细菌，并自行深入到主动脉去。陈博士也不知道自己是喜是忧：「我很担心他会死，噬菌体疗法要么大获成功，要么惨痛失败。」实际上两种情况都没有出现，柯达道斯出院后不久便踏上了回家的旅途。是因为他已然康复、静极思动？还是自知死期将近，打算回归故里，落叶归根？直到几个月后的一天，柯达道斯不期而至，突然出现在医院门口。陈博士和纳拉扬惊奇的发现：他的胸膛已经完全愈合，原本充满脓汁的洞口，已经长成了一块平面。不再需要使用抗生素的他已经从他四年之久的感染中完全康复了。柯达道斯说在噬菌体治疗后的第五周，因为侧腔出血，另一个手术团队不得不再次打开了他的胸腔把塑料部件重新更换。更令人诧异的是，对这件曾经布满绿斑的元凶进行铜绿假单胞菌检测时，他们一无所获。「我不后悔当初接受病毒试验的决定，」柯达道斯表示：「我很感激医生和陈博士，也很感激这种神奇的噬菌体。」目前，有关柯达道斯案例与 OMKO 1 噬菌体的相关研究已经成功发表，这种神奇的疗法无论在学术界还是医学界都名声鹊起。尽管柯达道斯的痊愈很鼓舞人心，但是就像纳拉扬医师在后续学术会议上说的那样「我们发现的这些仅仅是微不足道的，它不能拯救所有人。」至少，噬菌体疗法的成功着实给饱受超级细菌感染折磨的患者们注入了一剂强心剂。截至到现在，陈博士已与医院合作通过独特的噬菌体治愈了五名多重耐药菌感染的患者。无独有偶，在大西洋彼岸，基因工程编辑下的噬菌体也已经成功挽救了一位囊性纤维化遗传病的英国少女，而之前她的成活率预测只有 1%。这项突破性的成果也已经发表在 Nature 上。但这种极具个性化的治疗方案，也说明了它的普适性还十分有限。「目前，我的工作重心是构建一个具有临床意义的噬菌体文库。但你知道，噬菌体种类浩如烟海。」陈博士在 Netflix 的访谈中说道：「作为一种古老生命体，目前我们对它的应用思路还很匮乏，但在超级细菌危机逐步降临的今天，这就是最有潜力的细菌猎手。」当听闻当地一些奇奇怪怪的传闻时，这位华裔科学家又露出了熟悉的腼腆微笑：「化用句古话，这就是汝之便溺，吾之蜜饴。」（监制：gyouza）致谢：本文经 中南大学临床检验诊断学硕士 陈春梅 专业审核[1] Global Priority List of Antibiotic-Resistant Bacteria to Guide Research, Discovery, and Development of New Antibiotics. World Health Organization Report 2017.[2] Allen RC, Popat R, Diggle SP. et al. Targeting virulence: can we make evolution-proof drugs? Nat Rev Microbiol 2014; 12:300–8. [3] Harlow JM. Recovery from the passage of an iron bar through the head. Publ Mass Med Soc 1868;2:327-47.[4] Clatworthy AE, Pierson E, Hung DT.. Targeting virulence: a new paradigm for antimicrobial therapy. Nat Chem Biol 2007; 3:541–8.[5] Chan BK, Brown K, Kortright KE. et al. Extending the lifetime of antibiotics: how can phage therapy help?. Future Microbiol 2016; 11:1105–7. [6] Kieffer E, Sabatier J, Plissonnier D. et al. Prosthetic graft infection after descending thoracic/thoracoabdominal aortic aneurysmectomy: management with in situ arterial allografts. J Vasc Surg 2001; 33:671–8.[7] Chan BK, Abedon ST.. Bacteriophages and their enzymes in biofilm control. Curr Pharm Des 2015; 21:85–99. [8] Chan B K , Turner P E , Samuel K , et al. Phage treatment of an aortic graft infected with Pseudomonas aeruginosa[J]. Evolution Medicine & Public Health(1):60-66.
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