新型精神分裂症药物正在研发中

在欧洲神经精神药理学学院的线上会议上，两种具有新作用机制的口服药物在经历了大型二期临床试验后，引起了相当大的受众兴趣。

具有新机制的新药物是会议的亮点。人们普遍认为，目前针对精神分裂症患者D2多巴胺和5-羟色胺受体的抗精神病药物还有很多不足之处。

它们对精神分裂症的三个主要症状类别中的两个无效:认知障碍和阴性症状，如冷漠和社交退缩。即使是目前抗精神病药物的强项——治疗阳性症状，包括幻觉和妄想——效果通常也只是中等到中等，并伴有副作用。

在ECNP 2020年的试验中，进入第3阶段最终研究的两个成功药物分别是KarXT和Gly-T1，前者是xanomeline和trospium的专利组合，后者是一种甘氨酸转运蛋白1 (Gly-T1)的抑制剂，目前被称为BI 425809。

Pimavanserin是一种口服选择性5-羟色胺逆激动剂，对5-HT2A受体亲和力高，对5-HT2C受体亲和力低，它在精神分裂症的开发过程中走了一条非常曲折的道路。最近，在6周的第三期ENHANCE研究（Pimavanserin辅助治疗精神分裂症的疗效和安全性）中，在改善阳性和阴性综合征量表(PANSS)总评分的主要终点上，它未能超过安慰剂。然而，该药物对涉及阴性症状的次要终点显示出显著的疗效。

在为期26周、有400名患者参加的安慰剂对照2期ADVANCE试验中，辅助Pimavanserin在改善阴性症状的主要终点中呈阳性（使用阴性症状评估16——NSA-16进行评分）。目前正在进行一项针对阴性症状评估的3期计划。

在ECNP 2020上发表的一项研究中，另一种新颖的治疗方法是一种选择性雌激素β受体激动剂，被证实对患有精神分裂症的男性患者安全，但完全无效。

“不幸的是，结果令人失望。我们在认知方面没有发现任何信号，在脑功能核磁共振成像上没有发现任何变化，阴性症状和PANSS总分也没有改善，”印第安纳波利斯印第安纳大学精神病学教授兼副主席Alan Breier博士报告说。

KarXT

KarXT将Xanomeline与trospium（曲司氯铵）相结合。前者是一种选择性的M1/ M4毒蕈碱受体激动剂，礼来公司（Lilly）独家授权给Karuna Therapeutics。后者是一种毒蕈碱拮抗剂，在美国和欧洲获准使用十多年，用于治疗膀胱过度活动症。

Xanomeline于1990年代合成。其为期一年的临床试验显示，抗精神病药在精神分裂症和阿尔茨海默氏病中的疗效令人鼓舞，总共有800多例患者，但是由于限制了胃肠道和其他胆碱能不良事件，阻碍了进一步开发该药物的兴趣。而KarXT旨在保持xanomeline的疗效，而不穿过血脑屏障的trospium则可以抵消其副作用。

2期研究的结果已公布，这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的5周试验，对象为182名精神病急性发作的精神分裂症患者。首先对其他抗精神病药物进行洗脱，然后随机分配KarXT，剂量为50mg xanomeline/20mg trospium，每日两次。第3-7天滴定为100/20 每日两次，之后可选择增加至125/30，每日两次。

主要研究终点是PANSS总得分从基线到第5周的变化。在P<.0001的水平上，结果为阳性。与对照组5.9点的改善相比，KarXT组平均降低17.4点。第2周第一次评估中，组间差异具有显著性。

在五个预先指定的次要终点中，有4个也快速且持续地为阳性：PANSS阳性评分、PANSS阴性评分、Marder PANSS阴性和临床整体症状严重程度的改善。与安慰剂相比，第五个次要终点——临床整体印象评分为1或2，意味着正常或仅轻度精神疾病的患者比例没有显著差异，但Brannan博士对此不以为然。他打趣道：“事后看来，认为5周后精神分裂症患者会好起来或几乎好转，可能有点过于乐观了。”

一项探索性的分析显示出令人鼓舞的趋势：在6项认知测试中的5项中，接受KarXT的患者在数值上比对照组的患者表现更好，尽管未达到统计学显著。此外，在按基线损害进行分层的进一步分析中，最受损的患者对KarXT的反应显示出较大的统计学意义。

副作用主要是胆碱能和抗胆碱能，发生频率是对照组的2-4倍。值得注意的是，恶心、呕吐和口干的发生率——五种最常见的治疗相关不良事件中的三种——随着时间的推移在第5周下降到与安慰剂相似的水平。与此相反，便秘和消化不良的比率在一段时间内保持稳定。所有的副作用都是轻到中度的，且无一导致研究中断。

关键的一点是，与karxt相关的副作用与目前的抗精神病药物常见的问题和限制不同。它没有体重增加或其他代谢变化、嗜睡或镇静或锥体外系症状。

这些结果表明，KarXT有潜力为患者提供一种新作用机制的抗精神病药物，与目前的抗精神病药物相比，它具有不同的疗效和/或耐受性。

BI 425809

BI 425809是一种每日口服一次的甘氨酸转运蛋白1（Gly-T1）抑制剂，专门用于减轻精神分裂症患者的认知障碍。

NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体的活性不足与这种认知功能障碍有关。甘氨酸是NMDA的共递质。BI 425809通过阻断谷氨酸能突触前和星形胶质细胞对甘氨酸的再摄取，会导致突触间隙中的甘氨酸水平升高，从而促进神经传递。

奥地利因斯布鲁克医科大学校长W. Wolfgang Fleischhacker医学博士介绍了2期研究的情况。这是一项随机，双盲，11个国家/地区的研究，509例精神分裂症稳定成人服用不超过两种抗精神病药物，在12周的时间里，每天在原药的基础上添加2、5、10或25 mg的BI 425809或安慰剂。

主要终点是MATRICS（改善精神分裂症认知的测量和治疗研究）研究中MCCB评分从基线到12周的变化。结果是阳性的，BI 425809的两个最高剂量患者（10和25 mg /天）显示，与对照组相比，MCCB总体T评分提高了约2个点。各个研究组的完成率都很高，在25mg/天的组中，研究完成率从91％至97.6％不等。

他说：“对于如此长期的试验，这是一个很好的发现，但也是一个不寻常的发现。”

高研究完成率反映了该药物的高耐受性。确实，导致中断治疗的不良事件发生率如下：BI 425809 10mg/天为0％；25mg/天为2.4％；安慰剂为2.4％。未发现精神病学不良事件如自杀意念或行为的增加。

“这是第一个非常有希望的结果，”Fleischhacker博士总结道。“基本上，这是第一项以令人信服的方式真正表明新型化合物对精神分裂症患者认知障碍作用的研究。”

正在进行的另一项单独的二期研究正在评估BI 425809与辅助计算机认知训练相结合，以努力增加认知刺激。该公司正在等待这些研究结果，然后再设计其第3阶段计划。

Pimavanserin

目前，美国食品和药物管理局（FDA）仅批准Pimavanserin作为Nuplazid，用于治疗与帕金森氏病精神病有关的幻觉和妄想。但是在2020年7月，凭借关键的3期HARMONY试验的积极结果，Acadia向FDA申请了该药物用于痴呆症相关精神病的市场营销许可。与此同时，事实证明，服用安慰剂的患者发生妄想或幻觉复发的可能性是Pimavanserin的2.8倍。

但最近的一个令人失望的结果是，Pimavanserin在3期CLARITY I和CLARITY II试验中未能达到其主要终点，这是作为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂反应不足患者的辅助治疗。患者汉密尔顿抑郁量表评分的变化并没有明显好于安慰剂。但是，在临床总体印象严重程度的次要终点上，Pimavanserin确实优于安慰剂。

Bugarski-Kirola博士说，该药物治疗重度抑郁症的其他临床试验也在计划之中。

LY500307

虽然精神分裂症在男性和女性中同样普遍，但该病在女性中发病较晚，病程也更良性。这表明雌激素可能具有保护作用，而且确实有大量文献支持使用外源性雌激素治疗精神分裂症，它可以减少复发，改善认知障碍和阴性症状。

印第安纳大学精神病障碍项目的负责人和预防和康复中心的主任Breier认为，雌二醇治疗精神分裂症的最佳临床试验是一项为期8周的双盲随机研究，在200名19-46岁服用抗精神病药物的女性中使用200mcg雌二醇贴片或安慰剂，该研究已于去年发表（JAMA Psychiatry. 2019 Jul 31;76[10]:1-9)。

结果令人印象深刻。然而，由于雌激素的副作用，包括女性化，增加血栓和恶性肿瘤的风险，因此它可能不适用于男性和绝经前的女性。

这就是LY500307的安慰剂对照随机试验的动力，LY500307是一种高度选择性的雌激素β受体激动剂，最初由礼来公司开发，用于良性前列腺肥大的潜在治疗，但被证明无效。

在动物模型中，雌激素β受体负责多种作用，包括增强认知，社会行为和抗焦虑作用，而α受体影响性器官，骨骼和代谢稳态，并负责雌性激素的不良副作用。

在包括94名精神分裂症患者的2期随机试验中，所有三种剂量的研究都被证明是安全的、耐受良好且无效。

Breier博士说：“我认为从这些数据中可以得出的一个潜在结论是，精神分裂症的雌激素治疗可能需要雌激素α受体参与。”