《２型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识(2019年更新版)》要点
慢性肾脏病(CKD)是一组以肾脏结构和(或)肾功能长期异常为特点的临床综合征,发病率不断增加,已成为当前全球性重大公共卫生问题。２型糖尿病常合并CKD,后者已成为中国糖尿病患者的主要死因之一。血糖控制良好对于延缓早期CKD的发生发展至关重要。口服降糖药是最常用的降糖药物之一。
更新要点包括：??
(1)CKD可根据估算肾小球滤过率(eGFR)和蛋白尿水平分为低危、中危、高危和极高危。无论有无危险因素,糖尿病患者均应及早筛查蛋白尿并监测eGFR。
(2)CKD患者血糖管理的理想策略是遵循个体化原则,在降糖达标的同时尽量避免低血糖。
(3)常用口服降糖药在CKD患者中应用的临床证据更新,同时增加钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂类药物。
(4)SGLT-2抑制剂具有而部分二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂和格列喹酮可能具有独立于降糖作用之外的肾脏保护作用。
(5)增加基于不同肾功能分期的口服降糖药治疗路径。
(6)增加特殊人群的用药推荐。
一、２型糖尿病合并CKD的流行病学
中国成年人群血糖状况和CKD调查结果显示,高血糖是中国成人CKD的主要危险因素之一,糖尿病患者CKD发生风险较糖代谢正常者显著增加(2.05倍)。
二、2型糖尿病合并CKD的诊断与分期
CKD定义为肾脏结构或功能异常持续时间>３个月,且这种结构或功能的异常对健康有影响,其诊断标准见表１。由糖尿病引起的CKD称为糖尿病肾病,其诊断标准参考表２,符合任何一项者可考虑为糖尿病肾病(适用于１型及２型糖尿病)。肾小球滤过率(GFR)是评价肾脏功能的重要指标之一。推荐检测血清肌酐,使用慢性肾脏病流行病学协作组eGFR(CKD-EPI)计算公式计算eGFR(参考http://www.nkdep.nih.gov)。目前国内外大部分指南根据eGFR来进行CKD的肾功能分期。
除外eGFR,尿白蛋白水平也是诊断CKD的主要依据。
总体而言,GFR是肾功能的体现,蛋白尿可反映肾脏损伤的程度,一旦患者出现持续性蛋白尿,在治疗方面只能延缓而不能阻止其进展为终末期肾病。因此,应对eGFR和UACR均进行监测,评估糖尿病患者CKD的进展程度。所有２型糖尿病患者应每年至少进行１次UACR和eGFR评估,有条件时应同时进行肾小管蛋白监测。根据2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)的推荐,CKD可根据GFR和蛋白尿水平分为低危、中危、高危和极高危(图１)。
三、２型糖尿病合并CKD的口服降糖药治疗原则
1.?治疗策略：?我国糖尿病患病率高达10.9％,且绝大多数为２型糖尿病。有效的降糖治疗可延缓早期糖尿病肾病的发生和进展,推荐所有糖尿病合并CKD患者进行合理的降糖治疗。２型糖尿病合并CKD的理想降糖策略是在有效降糖的同时,不应增加低血糖发生的风险,同时避免诱发乳酸性酸中毒或增加心力衰竭的风险。多数新诊断２型糖尿病患者不愿接受皮下注射制剂,如胰岛素及胰升糖素样肽１(GLP-1)受体激动剂。对于改善生活方式而血糖仍不达标且HｂA１C<9.0％的患者,多数应选择以二甲双胍为基础的口服降糖药治疗。
2.?选药原则：??中国２型糖尿病合并CKD患者宜根据肾功能情况个体化选择口服降糖药(图２)。由于药代动力学存在差异,部分口服降糖药物需要根据肾脏损害程度调整相应剂量。在使用某些低血糖风险较大的口服降糖药时需严格监测血糖,确保随机血糖>5.0mmol/Ｌ。糖尿病合并CKD或糖尿病肾病患者应该早期干预肾脏病变,UACR升高与eGFR下降、心血管事件、死亡风险增加密切相关,是重要的较敏感的观察指标。eGFR是CKD预后的特异性指标。因此,需要在降糖达标的同时关注UACR及eGFR变化,选择有肾脏保护作用的口服降糖药。CKD３b～５期患者宜采用胰岛素治疗。若患者拒绝胰岛素治疗,需选择尽可能不经肾脏排泄的口服降糖药物,不同降糖药物的肾排泄情况见本共识第四部分。
3.?血糖控制目标值：???HｂA１C升高是中国糖尿病患者蛋白尿的独立危险因素。需对合并CKD的糖尿病患者HｂA１C目标值行分层管理。
CKD１～３a期患者,HｂA１C目标值应控制在7.0％。
CKD３b～５期患者出现以下任意一条,HｂA１C应控制在≤8.5％：(1)低血糖风险高；(2)依从性不佳；(3)预期寿命较短；(4)合并心血管疾病；(5)已存在微血管并发症。而无危险因素者,若病程≥10年,HｂA１C应控制在≤8.0％,<10年则控制在≤7.5％；否则HｂA１C宜控制在<7.0％(图３)。尚不推荐糖化白蛋白取代HｂA１C及目标值。
四、口服降糖药在２型糖尿病合并CKD的应用
口服降糖药物的联合使用：??二甲双胍是多数２型糖尿病患者单药治疗的首选,临床上常选择以二甲双胍为基础的联合治疗方案,如二甲双胍禁忌或不耐受,则可选择其他治疗药物,如α糖苷酶抑制剂或胰岛素促泌剂(如磺脲类、格列奈类)为基础的联合治疗。联合治疗应首先考虑安全性,其次考虑效价比。因此,优先考虑低血糖风险较小、具有潜在肾脏获益的药物。研究发现,格列喹酮联合二甲双胍显著降低中国２型糖尿病患者HｂA１C,不增加体重和严重低血糖风险。α糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂同样可作为二甲双胍联合治疗的理想选择。
目前证据显示,SGLT-2抑制剂具有而部分DPP-4抑制剂和格列喹酮可能具有独立于降糖作用之外的肾脏保护作用。
五、特殊人群的治疗
1.?心血管疾病患者：??由于噻唑烷二酮类(TZD)、沙格列汀和阿格列汀可能增加心衰发生风险,因此应尽量避免在合并心衰的２型糖尿病患者中使用。
2.?儿童和青少年患者：??尽管成人２型糖尿病有多种药物可供选择,但对未成年人,世界上大部分地区仅批准二甲双胍应用于10～18岁的儿童和青少年。儿童和青少年糖尿病患者HｂA１C目标应<7.5％。
3.?老年糖尿病患者：??老年糖尿病患者,尤其是具有合并症的患者,不应严格控制血糖。老年患者尤其应注意避免低血糖的发生,适当放宽降糖目标,并视患者的具体情况而选用口服降糖药。合并１～３a期CKD的老年糖尿病患者HｂA１C目标宜<7.5％,3b期及以上患者宜<8.0％,不合并其他终末期慢性疾病的老年糖尿病透析患者宜<8.5％。如选择使用具有低血糖风险药物时,应从小剂量开始,逐渐加量并注意观察患者的降糖疗效和不良反应。
4.?妊娠糖尿病患者：??建议需要接受降糖治疗的妊娠糖尿病患者使用胰岛素,但须尽量减少低血糖。对于胰岛素用量和体重均较大的妊娠糖尿病患者,在知情同意的基础上可以考虑慎用二甲双胍。
5.?碘造影剂(特殊用药方案)：??接受二甲双胍治疗且eGFR≥60ml?min-1?(1.73m２)-1的糖尿病患者,在使用碘造影剂检查前或检查时必须停用二甲双胍,在检查完成至少48ｈ后且仅在再次检查肾功能无恶化的情况下才可以继续服用；对于eGFR在45～60ml?min-1?(1.73m２)-1的患者,使用碘造影剂前48h必须停用二甲双胍,在检查完成至少48h后且仅在再次检查肾功能无恶化的情况下才可以继续服用。
六、结束语
２型糖尿病合并CKD患者的预后较单纯２型糖尿病或单纯CKD患者更差。临床实践中,2型糖尿病合并CKD患者口服降糖药应遵循国内外糖尿病相关指南正确选择和规范使用,尤其是肾功能不全的患者。一旦eGFR<60ml?min-1?(1.73m２)-1,部分口服降糖药的药代和药效动力学特征将在这些患者中发生改变,低血糖及其他不良反应风险显著增加。临床实践中,应密切监测糖尿病合并CKD患者的血糖以及肾功能,及时调整用药剂量,达到糖尿病患者HｂA１C目标值分层管理的要求,同时减少不良反应。
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