2019吲哚菁绿近红外光成像在腹腔镜胃癌根治术中应用中国专家共识（完整版）
【关键词】??吲哚菁绿；腹腔镜；胃癌???
自1994年日本Kitano等［1］首次报道腹腔镜远端胃癌根治术以来，经过20余年的发展，腹腔镜胃癌根治术在临床上得到了较广泛的应用［2-4］。近年来，随着腹腔镜器械的进步和技术的发展，腹腔镜胃癌手术亦逐渐迈向精准医学时代。因此，腹腔镜胃肠外科医师仍在不断探索如何在腹腔镜下进行简便而精确的肿瘤定位与淋巴结导航，如何获得系统、充分的淋巴结清扫，如何安全保证吻合口血运［5-7］。
????吲哚菁绿（indocyaninegreen，ICG）近红外光成像技术作为一种新的外科导航技术在乳腺癌、非小细胞肺癌等肿瘤前哨淋巴结清扫定位方面取得了较为肯定的效果［8-13］。近年来随着ICG荧光成像技术在腹腔镜设备上成功运用，学者们发现ICG近红外光成像具有更好的组织穿透性，在可见光下能够比其他染料更好地识别肥厚脂肪组织内的淋巴结，使ICG荧光成像引导腹腔镜胃癌根治术淋巴结清扫成为一个新的探索方向［14-19］。另外，ICG在重建器官以及胃肠吻合口血运评估方面的报道也日渐增多［20-22］。ICG近红外光成像技术在腹腔镜胃癌根治手术中具有重要的研究价值、良好的应用前景和广阔的发展空间，在国内外引起广泛关注和深入研究。然而，目前临床实践中关于ICG近红外光成像技术在腹腔镜胃癌根治手术中的应用仍处于探索阶段，尚无统一的标准。为此，中华医学会外科学分会胃肠外科学组组织部分国内腹腔镜胃肠外科专家总结经验并参照最新相关文献报道制定本共识，以期推动ICG近红外光成像技术在腹腔镜胃癌根治手术中的规范开展。
1???ICG近红外荧光成像的机制
ICG是一种近红外荧光染料，可被波长范围在750～810nm的外来光所激发，发射波长840nm左右的近红外光［23］，其增强荧光的组织穿透深度范围在0.5～1.0cm之间［24-26］。由于ICG具有在近红外光谱范围发光的固有特性，基本不可能对血液主要成分（血红蛋白和水）可能产生的自发荧光发生干扰效应（图1）。基于此原理，ICG分子荧光影像系统将荧光激发和荧光接收显影融合在一起，通过近红外激发光源、高灵敏近红外荧光摄像机及计算机图像处理系统实现ICG的荧光成像。目前，ICG近红外光荧光影像系统主要有暗光荧光系统和亮光荧光系统。
????ICG相对无毒副反应，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧盟食品药品监督管理局（CE）批准，在世界范围内被广泛使用。其在血液中的半衰期约为4min，通过肝脏代谢排泄至胆管，无肾毒性。本共识推荐每天最大耐受剂量为2mg/kg，每次荧光剂量建议为1.25～5.00mg。其发射近红外光为光学反应，无辐射。经静脉给药的ICG与血浆蛋白（白蛋白）结合后被限制在血管内并随着血液循环到达器官组织的毛细血管，因此，通过观察器官组织的荧光程度可以判断其血液灌注情况。经局部注射的ICG一部分与组织中的白蛋白结合并留存，通过观察局部组织的荧光程度可对肿瘤进行定位；另一部分被淋巴系统吸收并与淋巴系统中的白蛋白结合，随淋巴系统引流至淋巴结最终回流至血液系统，由于淋巴系统转运缓慢，ICG可在淋巴系统内存在较长时间。因此，可以实现淋巴引流的导航［27］。
2??ICG在腹腔镜胃癌根治术中应用的禁忌证和适应证
因ICG含有微量的碘，因此，不推荐对碘剂过敏者行ICG荧光成像。由于ICG引导下的腹腔镜胃癌根治手术是在成熟、规范的腹腔镜胃癌手术基础上进行，理论上其适应证及其他禁忌证与传统腹腔镜胃癌根治术相当，但鉴于目前有限的临床经验，本共识推荐根据不同手术方案及显影目的，选择合适病人进行ICG荧光成像：对于早期胃癌病人，特别是行全腹腔镜胃癌根治术病人，建议利用ICG成像进行术中快速肿瘤定位；早期胃癌病人行前哨淋巴结活检病人，推荐通过ICG荧光成像行前哨淋巴结活检；对于须行规范淋巴结清扫，特别是进展期病人，或拟行保留功能胃癌根治术如保留幽门胃癌根治术，建议通过ICG荧光成像行淋巴结引流范围显影；术中静脉内注射ICG适用于术中评估胃壁、肠壁、吻合口血供及食管下端、十二指肠残端、器官如脾脏、肝脏血供。
3??ICG的使用方式
3.1??ICG的配制??ICG多环结构中的硫酸基决定了灭菌注射用水是ICG的首选溶剂，且ICG水溶液的稳定性有限［24］。盐溶液由于促ICG分子的聚集，不可用于ICG的配制［23，28］。本共识建议使用灭菌注射用水充分溶解ICG，避免发生不良反应［29］。可用注射器反复抽吸、推注，使其完全溶解后，水平观察玻璃壁确证无残留不溶药剂，方可使用。临用前调配注射液，如必须保存，应尽量选择阴凉处、避光保存，并且不得>4h。
3.2??不良反应??ICG在1957年即进入临床试验，作为成像介质已经在临床使用>50年。报道的不良反应发生率＜0.01％。ICG可引起过敏休克样症状，不完全溶解时可能发生恶心、发热、休克等反应。使用过程中应严格遵守药品使用说明书。
3.3??ICG的注射方式??ICG的注射时间、注射途径及注射剂量根据不同的使用目的而变化。本共识推荐的使用标准详见表1，黏膜下层及浆膜下层注射方式见图2。
4??ICG近红外荧光成像技术在腹腔镜胃癌根治术中的临床应用
4.1??ICG协助术中肿瘤和手术切缘的定位??综合文献报道，本共识推荐选择术前1d在肿瘤四周行黏膜下注射，除模拟肿瘤的淋巴引流外，还具有标记肿瘤位置保证足够手术切缘的作用。在全腹腔镜手术中，特别是未累及浆膜的胃癌病人，ICG术中肿瘤和手术切缘的定位作用更明显（图3）。腹腔镜荧光模式下肿瘤多数处于ICG荧光范围的中心，沿荧光的边缘行胃切除结合术中冰冻快速病理学检查可符合胃癌根治性切除的要求［30-31］。
4.2??ICG对胃癌淋巴结的精准示踪??由于胃的解剖层面多，血供丰富，而腹腔镜手术技术难度相对较大，淋巴结清扫较为困难，尤其是在高BMI病人中，腹腔镜胃癌淋巴结清扫手术难度大。ICG荧光成像引导胃癌根治术具有体内成像和实时成像的特点，使术者能在更近距离，更接近生理条件下观察胃周淋巴结，并精确定位淋巴结，实时引导手术操作，具有一定优势（图4a～4d）。有研究显示ICG在早期胃癌中检测前哨淋巴结的灵敏度为98.9%，特异度为76.0%，假阳性率为25.4%，其有较好的应用前景［32］。有研究则认为，在腹腔镜胃癌根治术中，ICG的应用能增加淋巴结的检出率，特别是幽门下区的淋巴结［16］。同样，Kwon等［31］报道显示腹腔镜胃癌根治术中应用ICG具有与传统腹腔镜胃癌根治术相似的近期疗效和术后并发症发生率，且能够获取更多的淋巴结数目，其优势除术中引导淋巴结清扫外，还能通过显影清扫范围内残留淋巴结的数目来评估术者淋巴结清扫的彻底性。综合相关文献，本共识认为ICG可应用于前哨淋巴结的检出，且引导胃癌淋巴结清扫能够在规定清扫范围内获取更多的淋巴结数目［16，31-33］（图4e、4f）。尽管目前尚无相关研究表明ICG荧光显影的淋巴结与转移是否存在联系，也无证据显示ICG荧光成像引导是否会增加转移淋巴结的检出数目，但淋巴结清扫数目的增加有可能改善胃癌病人远期预后。
????本共识推荐术者在临床上可根据预定目的，决定选择ICG注射部位：一种选择肿瘤周围部位以检测从肿瘤排出的淋巴结；另一种沿胃大弯及胃小弯注射以染色胃周淋巴结。前者可用于胃癌的前哨淋巴结定位。由于注射部位和淋巴结之间的淋巴通路常可显现，理论上可以将第一个排出的前哨淋巴结与其他淋巴结区分开。推荐术者在手术开始前15～30min黏膜或浆膜下注射ICG溶液，然后通过ICG增强的近红外荧光成像检测前哨淋巴结。后者可通过ICG增强的近红外荧光成像来指导术者行D2淋巴结清扫。例如计划进行远端胃切除术，可以选择沿胃小弯和胃大弯进行注射，使染料更广泛地分散到胃周淋巴结，从而进一步指导清扫。
4.3??ICG协助分辨不同组织??在腹腔镜白光视野下，部分组织肉眼无法辨别，特别是部分进展期病人淋巴组织与脂肪组织、胰腺组织等可能辨别不清，此时建议可利用不同组织摄取ICG能力不同的特点，在术中利用ICG近红外荧光成像分辨不同的组织（图5）。
4.4??ICG实时评估吻合口血运??充足的组织灌注是胃肠道吻合成功的一个主要因素。一些文献报道了荧光引导下灌注控制的效能，证实了常规应用这项技术对于降低吻合口瘘的风险具有极大的价值［34-35］。本共识认为实时的ICG近红外荧光成像可以有效地评估切缘血供及胃癌术后胃肠道吻合处的血液灌注。推荐使用以下评分系统（表2）来评估灌注情况（≥3分可以更有效避免因血供障碍而导致的消化道瘘的发生）［36］。
????本共识建议在吻合前评估残端血运，满意后行相应吻合，而后可再次通过ICG评估吻合口血运（图6）。ICG将很快从血管扩散至目标切缘或吻合口区域，并且荧光成像在数分钟内能够保持稳定。残余的荧光将会在10～15min内逐渐减少。如果需要，此时可再次注射ICG。需要注意，ICG最终也会扩散到低灌注的区域，故本共识推荐在静脉注射后10～30s至4～5min观察目标区域。
4.5??其他评估作用
4.5.1??实时评估脏器功能的影响??腹腔镜胃癌根治术中常遇到副肝左动脉或代替肝左动脉，此时是否能离断该血管须通过判断其血供是否影响肝脏血运而决定。另外，一些器官主要血管（如脾动脉主干、脾上极血管）损伤，也需要一种检测手段在术中对脏器血供进行评估，以帮助术中决策（图7）。本共识推荐在静脉注射ICG后观察目标器官，ICG将很快随血液循环到达目标器官，通过荧光成像能简单清晰地判断器官的血运情况。
4.5.2??评估术中淋巴漏??腹腔镜胃癌根治术中可观察胰腺上缘等部位有无绿色积液，其可能为术中淋巴漏引起。对于有绿色积液病人，除处理淋巴漏部位外，建议术后腹腔冲洗2000mL以上无菌蒸馏水，重新判断有无绿色积液，以减少医源性肿瘤转移。
5??局限性及质量控制
虽然随着技术进步及经验的不断积累，ICG在腹腔镜胃癌根治术中应用逐渐增多，但ICG荧光成像引导淋巴结清扫在运用上仍存在一些局限，例如对于拟行D1+或D2淋巴结清扫的病人出现清扫范围外的淋巴结显影时（如No.13、14v或16a淋巴结），术者将面临是否需要一并切除显影淋巴结的艰难抉择。其次，ICG荧光显影的淋巴结只能说明该淋巴结接受来自肿瘤周围组织的淋巴回流，但不一定是转移淋巴结，文献报道其准确率约为70.0%～95.2%［12-13,36］；同时，ICG显影存在假阴性，即病人ICG荧光图像上无淋巴结显影，但术后病理学检查提示存在转移淋巴结的情况，其发生率为35.3%～60.0%［38-40］。这可能与淋巴管道被肿瘤细胞完全阻塞，而没有ICG回流有关。此外，内镜医师在注射ICG时存在学习曲线，若注射器穿透胃壁导致示踪剂外溢，会影响术中的观察判断。
????本共识认为充分的质量控制可有效降低其局限性。ICG注射剂量不足，淋巴结显影不清，而过强的荧光显影也不利于淋巴管和淋巴结的辨认。因此，本共识认为良好的ICG荧光成像须满足以下条件：（1）ICG呈现图像清晰，定位准确。（2）浆膜层无渗漏。（3）D2范围外淋巴结无显影。为做到良好的质量控制，本共识建议成立固定的MDT团队，包括固定的消化内镜医师、固定的手术团队、固定的软件及硬件设施管理团队，熟悉掌握ICG注射技巧以及术中注射技巧，根据不同的使用目的合理选择ICG的注射时间、注射途径及注射剂量。
6??应用前景
ICG近红外荧光成像是一个全新的方法，与活性染料相比具有较明显的信号及背景对比以及较深的渗透深度。这项技术是腹腔镜胃癌手术中评估淋巴结和血管灌注的一种有效方法。该技术的应用有助于完成腹腔镜胃癌根治术完整的D2/D1+淋巴结清扫，并且在保留功能手术中能够进行更精细的淋巴结清扫。通过静脉注射ICG，还可以直观地评估吻合口的灌注情况，对其通畅性及完整性也有更多了解。该项新技术的推广不仅能使行腹腔镜胃癌根治术的初学者获益，有经验的手术医生同样能够从ICG近红外荧光成像中获益，然而其在评估手术的准确性、完整性以及手术安全性方面还需要更多的前瞻性临床研究来证实。
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