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通过结合模型计算，形态学和功能影像分析，来自美国西奈山伊坎医学院精神病学系的Homan等人揭示了伴有PTSD症状战斗老兵的威胁联想学习的潜在标记。研究者发现，通过逆向学习，伴有PTSD症状的战斗老兵对于未能如其所期的线索表现出更大的生理调节，这表明他们对负性结果的预期错误更为敏感。这种对预期错误的夸大会影响动态学习率（关联性）以及威胁预期线索值。纹状体对联结的追踪程度在预测错误权重和PTSD症状之间的正相关关系中起着部分中介作用，这表明增加的预测错误权重和纹状体对联结的追踪的降低均为PTSD症状的诱发因素。此外，较小的杏仁核体积，以及杏仁核中对值依赖的神经活动的降低都分别与更严重的PTSD症状相关。这些结果为解释PTSD症状不同的神经计算提供了证据。本文发表在Nature Neuroscience杂志上。 方法： 共招募77名战斗老兵，采用DSM-IV的临床结构访谈以及用于PTSD诊断的CAPS标准从中筛选出54名退伍军人。此外，还测量了被试的战争暴露（CES），抑郁（BDI），焦虑敏感性（ASI）以及状态性焦虑（STASI）等指标。并且在实验前对被试进行呼吸和尿液测试，以进一步验证药物使用情况。被试量根据PTSD症状与BOLD信号之间脑 - 行为关系的假设来确定。其中达到80%的效力至少需要46名被试，达到90%的效力至少需要61名被试。 实验任务： 威胁逆向学习：威胁任务和逆转任务，其中延迟调节和部分强化各占约33%。被试被告知他们在接受电击时，会在屏幕上看到图片（条件刺激是来自Ekman系列的两个微微生气的男性面孔；电击刺激水平在实验之前确定），他们需要注意屏幕图片并试图找出刺激和电击之间的关系，且研究者没有告知被试两个阶段或偶尔的逆转。在进行威胁逆向学习任务扫描前，先对被试进行结构像扫描。 刺激与仪器： 无条件刺激是对脚的轻微电击（持续时间：200毫秒；脉冲：50）。每个图片刺激呈现4秒，每相邻两个图片刺激之间间隔12秒，在这期间需要被试关注1个注视点（如图1a所示）。在扫描期间，一个面孔刺激（面孔A）在其三分之一的总呈现试次中与无条件刺激配对，而另一个面孔（面孔B）不与无条件刺激配对。 在逆转期间则交换两者的匹配规则，即面孔B在其三分之一的总呈现试次与无条件刺激配对，而面孔A则不与无条件刺激配对。不同试次类型的顺序是伪随机的（没有连续的强化试次，每种类型不超过两次连续试次）。在采集阶段，两种面孔各呈现12次，此外中间交叉呈现与无条件刺激相匹配的6个面孔A。采集阶段结束后立即进入逆转阶段，两个阶段之间的转换没有任何提示。在这一阶段种中，两种面孔会各呈现16次，此外，会在中间交叉呈现与无条件刺激匹配的7个面孔A。面孔B与无条件刺激的第一次匹配作为逆转阶段的开始（如图1a所示）。 图1.实验设计 数据获取及分析： 以每秒200个样本的速率连续记录数据，使用AcqKnowledge软件（BIOPAC Systems）进行模拟皮肤电导波形的离线分析，每个Trial的SCR水平作为刺激启动后0.5-4.5秒潜伏期窗口中最大偏转的皮肤电导的基峰值幅度差异。最小响应标准是0.02μS，低于此标准的响应编码为零。 将原始皮肤电导评分进行平方根转换以使分布标准化，并根据每个被试对无条件刺激的平均响应进行评分。 统计分析：研究者平均了每名被试在采集、逆转阶段的学习效果（面孔A减去面孔B），并通过从采集的学习效果中减去逆转的学习效果来计算威胁逆转指数。为了评估被试是否表现出成功的威胁逆转，研究者通过单样本t检验测试逆转指数是否与零存在显着差异。该分析的阈值设定为P <0.05，双侧检验。 使用线性回归模型估计潜在学习参数和PTSD症状学之间的关系。 计算模型：遵循经典计算学习理论，研究者假设一个确定性学习模型和概率观察模型来描述数据的生成。确定性学习模型描述了内部变量如何进行学习的动态，而观察模型描述了如何在观察数据中确定内部变量。 Pearce-Hall学习模型：与将学习率视为常数的Rescorla-Wagner模型不同，用于关联性门控学习的Pearce-Hall模型用恒定学习率替代相关性。因此，这样的模型将预测误差驱动值更新结合到关联模型中，从而产生混合模型： Rescorla-Wagner学习模型：虽然研究者发现关联性和值计算的混合模型优于更简单的Rescorla-Wagner模型，但他们也对基本的Rescorla-Wagner模型如何解释杏仁核中的值计算感兴趣。 Rescorla-Wagner模型是错误驱动的预测学习的标准模型， 它假定每个Trial的预期值根据学习率和预测误差更新的： 分层贝叶斯模型（HBA）：贝叶斯建模与MLE。研究者使用HBA来计算模型中的自由参数的估计，与MLE相比，HBA的优势在于可以考虑个体差异，但是个体信息被汇集到一起，所以个体估计值倾向于总体均值。然而在MLE中，点估计是通过最大化每个个体的数据的可能性来获得的。然而个体ML估计可能会受到噪音影响，并且在数据量不足时可能不可靠。 此外，无法保证常用的非线性优化算法将提供一组最大化的对数似然的参数值; 实际上，算法的过早停止很常见，其提供局部而不是似然函数的全局最大值。 MLE的组级分析，将一个组视为单个受试者并为一组个体估计一组参数，通常用于生成基于模型的分析的fMRI回归量，因为它应该为fMRI产生更可靠的估计，但它不可避免地忽略个体差异，不允许进行小组比较。 参数恢复测试：为了进一步验证模型的合理性，研究者使用模拟数据来测试是否可以恢复模拟参数。 研究者生成了真实的参数值，基于参数模拟了合成行为数据，并在上述中的HBA恢复了它们的参数值。 结果证实该模型成功恢复了模拟参数。 结构磁共振成像和分析：数据采集使用西门子Trio TIM 3T和12通道线圈。采用MPRAGE脉冲序列获取高分辨率T1加权解剖图像（体素大小=1×1×1 mm3; 重复时间= 2.5 s; 回波时间= 2.77ms; 翻转角= 7°; 256 ×256矩阵，176个厚度为1毫米矢状面）。 排除临床状态的影响，使用自动化Freesurfer recon-all方法（http //surfer.nmr.mgh.harvard.edu）进行图像处理和分割。 Freesurfer将大脑从原生空间转换为标准空间以执行皮质下分割，然后将它们转换回原始空间以及个体单个杏仁核体积。使用这些提取的每个被试的杏仁核体积测量值，并将分析限制在此先验定义的ROI内，然后将杏仁核体积测量值用作多变量线性回归的预测因子。研究者还计算了每个参与者在fMRI期间的总头动值（mm），并将该标量作为统计分析中的协变量。 功能磁共振成像和分析：使用单次激发梯度回波平面成像序列获取功能图像（重复时间= 2,000ms;回波时间= 25ms;视场= 192cm;翻转角= 75°;带宽=每个像素4,340Hz;回波间隔= 0.29毫秒），获取了与AC-PC line平行的40个连续的倾斜轴向成像（体素大小：3×3×3mm3）。 使用SPM12进行成像数据的分析。在去除前八个时间点数据之后，对原始空间图像进行头动矫正，时间层校正并配准到每个参与者的结构像上。结构图像预处理包括分割，偏差校正和空间标准化; 这些标准化参数也用于标准化功能图像上， 最后用高斯核（4mm半高全宽）平滑功能图像。 基于模型的fMRI分析：研究者使用混合Pearce-Hall学习模型进行计算分析，其中fMRI回归量来自与SCR数据的拟合，线索开始和抵消被建模为两个离散事件，并且每个期望值回归量作为刺激起始事件的参数调节量。此外，电击的发生与否和预测误差被建模为线索抵消的参数调节量。 结果： 1 无论PTSD症状如何，战斗老兵都表现出成功的逆转学习（见图1b）。 为了探究威胁逆转和创伤后应激障碍症状之间的潜在关系，研究者运用线性回归，威胁反转指数作为预测变量，CAPS评分作为因变量。在控制无关变量（年龄和性别）后，症状和逆转学习之间没有显著相关，创伤后应激障碍症状与威胁习得或逆转期间的刺激辨别也无关。将参与者分为为高度和轻度影响组后也没有显示任何显著结果。这些结果促进了计算方法的使用，以揭示暴露于战斗创伤的个体的潜在学习差异。 2 Pearce-Hall混合模型最能描述条件威胁响应。 首先，为了验证模型的适用性，研究者在几个版本的强化学习模型之间进行了模型比较。使用分层贝叶斯建模，研究者将这种混合模型的三个不同版本拟合到SCR数据中;所有这三个都优于简单的Rescorla-Wagner模型。此外，具有关联性和额外预测因子的混合模型优于单独使用任一值或仅具有关联性的模型，因此是最佳模型（图2a）。接下来，研究者使用这种最佳的混合（α+ V）模型来检查描述行为和神经活动的学习参数是否与PTSD症状的严重性相关。 图2.计算模型比较及其与PTSD症状的关系 3 有症状的战斗老兵为预测错误分配更高的权重 为探讨模型计算如何与PTSD症状相关，研究者采用拟合最佳的模型参数。在最佳混合模型中，预测误差权重η（其可被视为关联学习率）是针对来自SCR的每个被试的估计量，预测误差权重量化了在更新试次关联性时为错误预测所分配的权重。表现出更多症状的战斗老兵可能对预测错误更敏感，并赋予其更高权重，研究者发现较多CAPS症状与更高的预测误差权重有关（见图2b）。这些研究结果表明，表现出更多PTSD症状的战斗老兵更有可能受到预测错误的影响，在他们调整试验对线索的关注时，对它们赋予更多权重。 4有症状的战斗老兵表现出杏仁核体积的改变 研究者计算了线性回归模型和预测PTSD症状的杏仁核为的结构指数。为了解释非特异性的主体间变异性，对这些模型进行了年龄，性别，头部运动和颅内总体积的调整。研究者在右侧杏仁核发现了与CAPS有关的结构功能关系（图3a）中，体积（图3b）和神经激活(图3c)分别预测CAPS的总得分。在左侧杏仁核中，当杏仁核体积也进入同一模型时，杏仁核中加权激活的预测仍保持显著，但没有出现体积的独立影响。研究还发现杏仁核的结构与功能呈现显著负相关，这可能是因为具有较小杏仁核体积的战场老兵补偿性地使用杏仁核神经元，而杏仁核体积的减少可能是由于应激导致的。 图3 基于关联和权重编码的混合计算模型得出与PTSD症状有关联的杏仁核结构及权重计算 5 追踪威胁计算的其它大脑区域。 采用以脑区和CAPS作为自变量和神经值计算作为因变量的线性混合模型，研究人员发现CAPS的主要作用以及感兴趣脑区和CAPS的相互作用是由纹状体中值的追踪之间的显着负相关驱动的（图4）。 这些结果表明，与杏仁核类似，纹状体的低值追踪与较高的症状严重程度相关。 图4 不同感兴趣区权重，关联性以及预期错误的神经计算及与CAPS症状的关系 6 脑 - 行为关系 虽然PTSD症状与预测错误权重呈正相关，但它们与值和相关性的神经追踪呈负相关。为了更好地理解这些反向关系，研究者进行了中介分析。该分析显示，右纹状体中的关联性追踪在预测误差权重与CAPS之间的关系中起部分中介作用，如中介分析的四个步骤所示（图5）。 研究者发现： （1）预测错误权重与CAPS呈正相关; （2）预测错误权重与神经活动呈负相关; （3）神经活动与CAPS呈负相关; （4）预测误差权重和神经活动分别预测CAPS。 最后，研究者测试了路径c和c'之间的差异是否与零假设不同，发现有无中介效应之间的差异（路径c和c';图5）确实显著。这个结果表明该中介模型支持显著的部分中介。 图5 右侧纹状体与关联性相关的神经活动在预期错误权重和CAPS的关系中起部分中介作用 一句话总结：伴有PTSD症状的战斗老兵对负性结果的预期错误更为敏感，这表明增加的预期错误权重和纹状体对联结追踪的降低是PTSD症状的诱发因素。减小的杏仁核体积，以及杏仁核中加权神经活动的降低都分别与更严重的PTSD症状相关。 看完全文,不由得想起了这句名言,感慨万千: "Old soldiers never die, they just fade away" 老兵不死,他们只是逐渐凋零 General Douglas MacArthur 原文： Neural computations of threat in the aftermath of combat traumaP Homan, I Levy, E Feltham, C Gordon, J Hu, J Li… - Nature Neuroscience
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