糖尿病联合治疗怎么做？这些问题很重要！

“合享沙龙'——糖尿病患者降糖方案的选择以及个体化治疗的现状。

我国糖尿病患病率逐年上升，并发症发病率也居高不下。在糖尿病患者的血糖管理中，血糖安全达标是糖尿病管理的基础。故而，如何选择降糖方案，提高患者血糖达标率及良好的代谢控制，从而达到预防慢性并发症、提高患者生活质量、延长寿命是内分泌科医生关注的重点。

近期，“合享沙龙—郑州站”学术交流会议，由郑州大学附属第一医院的秦贵军教授担任此次会议主席；与会的专家通过主题演讲、病例分享、现场讨论等丰富的互动形式，深入讨论了糖尿病患者降糖方案的选择及个体化治疗的现状。

如何选择联合治疗药物？

 病例 

基本情况：患者，中年男性，日常工作繁忙，缺乏体育锻炼，身体质量指数（BMI） 24kg/m²。

3个月前，公司体检发现血糖偏高，于医院检查后确诊为2型糖尿病（T2DM）。

血糖结果：糖化血红蛋白（HbA_1c) 8.1%，空腹血糖（FPG） 9.8mmol/L，餐后2小时血糖（2hPPG) 15.2mmol/L；

治疗：医生给予二甲双胍 500mg 一日两次。

最近一次随访中，血糖依然没有达标：HbA_1c 7.9%，FPG 8.1mmol/L，2hPPG 12mmol/L。

病例分析：对早期T2DM患者，当单药血糖控制不佳时，如何制定降糖方案使该患者血糖安全达标，减少远期并发症呢？

来自鹤壁煤业集团总医院医院的徐风梅主任分析：该患者中年男性，BMI高于正常范围，且各项血糖指标均未达标，患者可能存在胰岛素抵抗。对一名早期T2DM患者，及时强化治疗，减少临床惰性及提高患者依从性是医生需要考虑的问题。

二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）与二甲双胍机制协同互补，通过α、β双调节机制作用，直接覆盖胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗两大病因。DPP-4i可作用于β细胞，增加胰岛素释放，同时抑制α细胞分泌胰高血糖素。二甲双胍抑制肝糖原的生成，改善胰岛素敏感性，同时调节胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和肠道胆汁酸，影响肠道微生物组群。二者联合使用可有效安全降糖^[1]。

研究表明：相较于其他DPP-4i，维格列汀降低FPG更优，且由于药代动力学的特点，维格列汀与二甲双胍给药频率一致，可方便患者使用^[2]。

由潘长玉教授和纪立农教授组织开展的大型临床研究VISION研究纳入3084例成人T2DM患者，研究表明维格列汀与二甲双胍联合治疗较二甲双胍单药加量治疗进一步优效降低HbA_1c水平，胃肠道耐受性良好且低血糖风险低^[3]。

图1 二维联合，更多患者强效达标，胃肠道不良反应少

对比与其他药物联合，二维联合也显示出它的优势。

与磺脲类相比，疗效相当，低血糖风险低，不增加体重，安全性更优，改善胰岛功能^[4]；

与阿卡波糖最大剂量相比，疗效相当，胃肠道耐受性更好^[5]。

大型真实世界EDGE研究表明二维联合降低HbA_1c达1.19%，血糖达标率优于其他二联治疗^[6]。

徐风梅主任总结二维联合强效达标，优于其他二联治疗，是二甲双胍单药控制不佳患者的优选方案。

图2 二维联合降糖优于其他二联治疗

如何选择联合治疗时机？

对新诊断的T2DM患者，目前有指南推荐以二甲双胍单药作为起始治疗药物传统阶梯治疗模式^[7-8]。但ADOPT研究表明：在新诊断的T2DM患者中，单药长期治疗并不能将血糖控制在理想水平^[9]。尽管目前大多数糖尿病指南（如2019 AACE指南）强调当单药治疗3个月血糖控制不佳(HbA_1c≥7%)时，需要及时添加药物进行强化治疗，但在实际临床情况下，强化治疗时机往往被延迟^[10]。所以，如何选择强化治疗的时机是患者疾病管理中的关键。平顶山第二人民医院的陈民教授回顾了多项有关糖尿病患者强化治疗的大型研究，探讨了联合治疗时机的选择。

图3 单药长期治疗不能将血糖控制在理想水平

陈民教授对比4项大型研究^[11-14]（UKPDS、ADVANCE、ACCORD及VADT）后分析，研究中的临床终点结局不一致，强化治疗的远期获益不同，主要是由于患者HbA_1c基线不同，所带来的远期“代谢记忆”不同。所以，如果在糖尿病诊断早期没有合理控制血糖，后期即使是血糖控制理想，也不能改变早期不良代谢记忆带来的不良影响。起始治疗的良好血糖控制显得至关重要。

当今T2DM患者的临床管理中，治疗模式一直是大家关注和热议的问题，到底是选择阶梯治疗还是早期联合治疗方案，也是医师们一直争论的热点。

其实，治疗模式之争的根源在于β细胞功能的不断下降和由于血糖失控引起的并发症这些核心问题仍未解决。因此，当今T2DM患者需求的治疗模式需满足以下条件：尽快改善高糖状态及减少大血管及微血管并发症的发生风险。

2019EASD公布结果的大型随机对照研究VERIFY研究为早期联合治疗提供了强有力的支持^[15]。VERIFY研究纳入2001名新诊断（≤24月）T2DM患者，其HbA_1c均在6.5%–7.5%范围内，评价早期二甲双胍联合维格列汀对比二甲双胍单药起始阶梯治疗对于新诊断的T2DM患者血糖控制的长期影响。研究结果表明：

• 早期联合组首次治疗失败风险显著降低49%，首次治疗失败中位时间显著延长2年；
  
  
• 随访5年，早期联合组HbA_1c达标的患者比例高于单药起始阶梯治疗组；
  
  
• 亚洲人群中，早期联合组首次治疗失败风险降低55%；东亚人群中，早期联合组首次治疗失败风险降低63%；
  
  
• 早期联合组安全性和起始单药阶梯治疗组相当。

图4 早期联合组首次治疗失败风险显著降低

图5 针对首次治疗失败时间的亚组分析

2018年发布的ADA-EASD联合共识中指出，有证据支持早期联合治疗相比二甲双胍单药起始降低HbA_1c幅度更大，但早期联合治疗是否优于阶梯治疗以维持血糖控制或延缓疾病进展缺乏证据^[16]。目前，VERIFY研究则为早期联合治疗的优势提供了比较扎实的数据。因此，我们可以展望，VERIFY的研究结果，也有望改变T2DM管理现况，从而让更多患者受益。

讨论与总结

在两位专家精彩的分享后，多位与会专家们就糖尿病个体化管理及降糖获益等方面进行了积极、高质的讨论。

李俊霞主任表示：目前临床上大多T2DM患者合并肥胖，这样的患者常常存在胰岛素抵抗的问题，单药治疗血糖往往控制不佳，早期联合治疗有助于安全有效的控制血糖从而减少并发症发生。同时在临床实践中，复方制剂由于方便，服药次数和数量均减少，大大提高了患者的依从性，且减少了患者误服漏服的风险。

秦晓楠主任也表示：在肥胖的DM患者中选择二维联合可减轻单用二甲双胍的胃肠道反应，发生低血糖的风险也较低，患者获益较高。在住院患者会诊中，复方制剂较单药联合以及胰岛素治疗更容易被患者接受。缩短患者血糖达标时间，为其它科治疗提供基础。

任巧主任分享：目前在HbA_1c>9%、空腹血糖及餐后血糖控制不佳的患者中，部分患者不适用胰岛素，选择口服药物治疗的患者越来越多。而这些患者常常合并血脂异常及高血压等慢性疾病，故在药物选择时，需考虑药物的相互作用以及患者用药负担。复方制剂的出现为此提供了更多可能。桑艳红主任补充：复方制剂中的单药含量足够，可达到较优的降糖效果。

雷瑞主任表示：临床上存在医疗惰性，患者倾向于选择简化治疗，即能吃药不打针，能吃一片不吃两片。故而在单药控制不佳时，应及时强化治疗，减少并发症发生。

药剂科王秀清主任表示：各种药物集采价格相差较大，临床医生选择人群应根据患者的全面情况和个人意愿，为患者提供依从性高的用药方案。

秦贵军教授总结：

目前，临床实践中糖尿病患者的血糖达标率较低，对血糖控制不佳的患者，早期联合治疗可提高患者远期获益。二维联合在降糖疗效以及安全性方面都被认为是较优的选择。同时单片复方制剂可提高患者依从性和减轻经济负担，在联合治疗中存在一定优势。药物的多样性和制剂的不断优化为糖尿病患者的个体化管理提供了更多的可能。

参考文献:

1. Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2019 Jan;25(1) 69-100.
2. Berger JP, et al. Endocrinol Diabetes Metab. 2017 Nov 24;1(1): e00002.
3. Ji LN,et al.Diabetes Obes Metab. 2016 Aug;18(8)775-82.
4. Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12:780–789.
5. Pan C, et al. Diabet Med. 2008 Apr;25(4):435-41.
6. Mathieu C, et al. Int J Clin Pract 2013; 67: 947-956.
7. American Diabetes Association. Standards of MEDICAL care in Diabetes – 2019. Diabetes Care 2019; 42(Suppl.1): S1-S183.
8. 2017中国2型糖尿病防治指南.
9. Kahn SE, et al. N Engl J Med. 2006; 355: 2427-43.
10. ENDOCRINE PRACTICE Vol 25 No. 1 January 2019.
11. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. New England Journal of Medicine. 2008, 359(15).
12. The ACCORD Study Group. Nine-year  effects of 3.7 years of intensive glycemic  control on cardiovascular outcomes. Diabetes Care 2016;39:701-8.
13. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. 2008;358(24):2560-72.
14. Wang L, Gao P, Zhang M, et al. Prevalence and Ethnic Pattern of Diabetes and Prediabetes in China in 2013. 2017;317(24):2515-23.
15. Matthews DR, et al. Lancet. 2019 Sep 17. pii: S0140-6736(19)32131-2.
16. Davies MJ, et al. Diabetologia. 2018 Dec;61(12):2461-2498.

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