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口腔菌群的重要性，被严重地低估了。 在这个消化道的入口处，有着接近700种的微生物——其多样性仅此于大肠菌群。[1] 它们遍布了我们的整个口腔；在牙齿表面、舌头上方、口腔分泌的悬液和唾液中，都能找到它们的踪迹。 庞杂的菌群环境，意味着「这儿有事情」。 我们自然能想到，像龋齿、牙周炎、口臭这类口腔问题，会和口腔菌群密切关联。 但有两个事实，是我们需要留意的。 第一，口腔占据着重要的「地理位置」——在整个消化道的最上游。 第二，口腔粘膜的背后，就已经到了人体的内环境。 据此，你应该不难想到，口腔菌群的影响远不限于口腔本身。 事实上，像炎症性肠病、结肠癌这样的肠道疾病，以及像糖尿病、肥胖、类风湿性关节炎这样的全身性疾病，都与口腔菌群有着千丝万缕的关联。 而要更好地理解疾病与健康，我们需要去了解口腔菌群。 1.口腔菌群 在口腔这个「大生态」中，有着许多截然不同的「微环境」。 上颚和口腔的两侧，是光滑的黏膜；舌头表面，是乳头状的「矮树林」；而牙齿上方，则是坚固的「平台」。 不同的环境，塑造了不同的菌群。[2] 在口腔黏膜上，通常只有浅浅的一层细菌——黏膜的防御作用，会限制这里的细菌生长。 但在舌头和牙齿的表面，细菌的势力就要强得多了。 舌头上会积累有各种口腔碎屑，包括脱落的口腔上皮细胞、白细胞、食物残渣等等。这些碎屑，为细菌提供了丰富的食物，使得它们能在这里繁荣生长。 我们看到的舌苔，就是由舌头上的菌群和碎屑共同组成的。 至于牙齿表面，因为不存在黏膜表面的那种“控菌”机制，细菌在这里的生长也没有太多的限制。 牙齿表面的细菌，会释放粘稠而高强度的胞外聚合物，连接成牢固的细菌网络，也就是「生物膜」（Biofilm）。 牙齿上黄色的牙垢，就是这些生物膜的宏观体现。 口腔菌群具有两面性。 在一方面，这些微生物能够维持口腔的稳态，参与某些营养物质的合成，并防止外来杂菌的入驻。 而在另一方面，当细菌肆意生长，它们也可能会侵入牙齿和牙龈，引起各种口腔问题。 许多口腔中的土著细菌，都被认为是条件致病菌。 最著名的包括，牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）、具核梭杆菌（Fusobacterium nuceatum）和肺炎克雷伯氏菌（klebsiella pneumoniae）。 当环境允许时，这些细菌可能就会“弃良从恶”，造成口腔内和口腔外的问题。 我们先来看看两种常见的口腔疾病：龋齿和牙周炎。 2.口腔菌群与口腔疾病 我们之前讲到，在牙齿表面，就有正常存在的细菌生物膜。 生物膜中的产酸细菌，能够发酵饮食中的糖和碳水化合物，从而生成各种酸性物质。 这些酸性物质，会对牙齿造成腐蚀。 不过，在一般情况下，牙齿被腐蚀的速度和牙齿再生的速度是相当的。 而唾液中的碱性物质，也会及时地中和这些酸性成分，让口腔的PH保持在中性。 然而，如果口腔中的糖或淀粉得不到及时的清理，那么酸性物质将会源源不断地产生。 更进一步，酸性的环境将选择出更多的产酸菌（比如变异链球菌和乳酸杆菌），使得产酸量大规模扩增。 最终，酸性物质腐蚀牙齿的速度，会超过牙齿的修复速度。 而龋齿，也就是蛀牙，便由此而生。  图：健康和疾病状态的牙齿生物膜 - 来源：PMID30301974 在牙龈的上方，也会存在有细菌的生物膜。 这些细菌能够轻微地刺激我们的牙龈上皮细胞，让其分泌含有「低剂量炎症因子」的牙龈沟液。 而这层牙龈沟液会形成一道屏障，防止细菌侵入牙周。 如果口腔清洁做得到位，并且身体也没有处于炎症状态，那么牙龈上就只会有这样一层薄薄的菌膜。 但如果牙龈上的生物膜继续壮大，或者牙周的免疫屏障受损，那么就可能会产生细菌的入侵。 一种常见的情况就是「三人帮」（red complex）的崛起—— 三种互相协同的口腔致病菌——牙龈卟啉单胞菌、坦氏菌（Tannernella forsythia）、齿垢密螺旋体（Treponema denticola）成为了口腔中优势细菌。 在这三种病菌的协同作用下，牙龈沟液的抗菌物质将会受到抑制。而它们将会携着大批细菌一起，一同侵入牙周。 当细菌侵入牙周后，炎症会使牙龈离牙齿的距离增加，形成牙周袋。牙周袋会是厌氧口腔细菌的绝佳繁殖场所——这又进一步地给了致病细菌可乘之机。 当牙周袋形成后，人体自身的免疫反应就很难对「袋内」的细菌起作用。相反的，人体分泌的炎症物质会加速牙槽骨的吸收。 牙槽骨吸收后，牙齿会开始松动。 如果没有干预，最终会导致牙齿的完全脱落…… 你可以看到，口腔细菌的失控会带来口腔的疾病。 而反过来，这些疾病也将进一步地引起口腔菌群的失调。 但事情并没有到此为止。 上游的水域被污染，下游很难不遭殃。 上游的菌群出了问题，下游的消化道也将承担风险。 3. 当细菌发生转移 在每一天，一个人要吞下的唾液量可达0.75-1.5L——多达6杯水的量。[3] 而口腔中的微生物也会借此不断地流入到下方的消化道中。 绝大多数细菌，会在途中遭到胃酸的拦截。 但当条件成熟时，一些口腔细菌仍然能够抵达「遥远的地带」。 而到了新的地方，它们可能会带来新的问题。 比如上面提到的牙龈卟啉单胞菌。 在牙周炎的患者中，每天吞下的牙龈卟啉单胞菌可达1亿~100亿——和市面上许多益生菌的量相当。 这种菌虽然是诱发牙周炎的一种菌，但同样具有激发肠道炎症的能力。 当细菌进入肠道后，它能劫持肠道细胞上的重要受体（作用于C5aR1和TLR2受体，激活PI3K通道，抑制细胞自噬）——细胞无法自然凋亡，肠道炎症因此增加。 与此同时，牙龈卟啉单胞菌还会造成肠道菌群改变，并引起肠道通透性的增加。 其带来的「肠漏」，会让一些肠道细菌顺着漏洞转移到肝脏中。 结果就是，引起肝脏的炎症，造成甘油三酯的聚集。 牙龈卟啉单胞菌能造成炎症和肠漏，而具核梭杆菌则是促炎又促癌。 具核梭杆菌在牙菌斑中有着较高的含量；并且，在牙周炎患者的唾液中，能发现许多的悬浮着的这种菌。 这种细菌能侵入到上皮细胞，引发炎症反应； 同时，它还能刺激β-连环蛋白的生成，促进癌细胞的增殖。 在结肠癌和食管癌的病变区域，普遍存在有具核梭杆菌。 图：具核梭杆菌的全身性影响 - 来源：PMC6589823 最后值得一提的是，肺炎克雷伯氏菌。 这种细菌也存在于正常的口腔菌群中，然而它却有造成炎症性肠病的可能。[4] 研究发现，在克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的口腔和肠道中，都存在较多的肺炎克雷伯氏菌。 而如果将克罗恩患者的唾液移植到无菌小鼠的肠道中，无小鼠肠道中的Th1细胞会显著增加——这是炎症性肠病的典型表现。 经过验证，唾液中造成问题的恰恰是肺炎克雷伯氏菌（KP-2H7菌株）。 不过在这里，有一些细节值得玩味。 如果是肠道菌群健康的小鼠，肺炎克雷伯氏菌的定植并不会引起问题。 然而，如果小鼠经过了抗生素处理，这种口腔细菌则会引起剧烈的炎症反应。 这说明，肠道菌群的失调，是肺炎克雷伯氏菌造成问题的先决条件。 我们可以看到，失调的口腔菌群，会带来过量的口腔致病菌。 而失调的肠道菌群，则会为病菌的侵袭创造条件。 4. 当炎症波及全身 实际上，上面提到的在肠道中作乱的口腔菌，其引发的炎症有时是全身性的。 比如，牙龈卟啉单胞菌引起的肠漏，会使得血液中的内毒素增多，进而造成全身性的炎症反应。 而很多时候，这种全身反应要来得更为直接。 毕竟，口腔粘膜的背后，就是人体的内环境。 一个很好的例子是，牙周炎在糖尿病中的推动作用。[5] 牙周炎会造成C反应蛋白和IL-6的升高，而这两种炎症介质，会促进胰岛素的抵抗——这是糖尿病的关键病理机制。 与此同时，牙周炎也会导致AGEs的聚集——而这种物质，也会诱发糖尿病相关的炎症反应。 事实上，牙周炎会造成血糖控制不佳；而患有牙周炎的糖尿病患者，往往会出现更多严重的问题。 存在严重牙周炎的糖尿病患者，其出现终末期肾脏疾病的概率是普通糖尿病者的3倍，出现心脏病和肾病合并的概率也是普通患者的3倍。 而反过来，高血糖反应，会削弱口腔粘膜屏障，进而加重牙周炎的状况。 在这里，牙周炎和糖尿病之间就形成了一个恶性循环。 但值得庆幸的是，在治疗牙周炎后，患者的血糖能得到一定程度的控制。 图：糖尿病与牙周炎的关联 - 来源：PMID22057194 除了糖尿病之外，肥胖、心血管疾病、类风湿性关节炎都与口腔炎症有着密切的关联。 对于肥胖，口腔炎症引发的系统性炎症和氧化压力是重要的诱因。 对于心血管疾病，许多口腔致病菌会侵入血管——造成血管上皮的损伤和脂质的沉积。事实上，血管斑块上能检测出许多口腔菌，比如牙龈卟啉单胞菌和伴放线放线杆菌。 而对于类风湿性关节炎，牙周致病菌产生的某些抗原，会诱导自身免疫抗体的生成（抗瓜氨酸蛋白抗体）。[6] 城门失火，殃及池鱼。失调的口腔菌群带来炎症，而炎症则会波及全身。 5. 如何维持口腔菌群的健康 前面已经提到，口腔菌群有着双面性。 一方面，口腔中的原著民，能够维持稳态，并抵御外族入侵。 但在另一方面，细菌大量增殖，特别是生物膜的过度滋生，也会引发混乱，造成局部或系统的问题。 所以，要维持口腔菌群的健康，我们至少有三方面可以做，分别是控制细菌、「限制大规模杀伤性武器」、以及杜绝「黄赌毒」。 ① 控制细菌 无论是龋齿还是牙周炎，关键都在于细菌的过度生长和生物膜的滋生。 在这里，控制细菌是关键。 而口腔的清洁在其中至关重要——一方面能减少细菌获取的食物，另一方面能控制生物膜的形成。 基本的口腔清洁包括，每天至少刷两次牙、吃东西后漱口、以及勤用牙线。 如果条件允许，最好能在每次吃完东西后就进行洗漱（清洁牙齿、牙龈和舌面）。[7] 研究发现，这种简单的举措，就能有效地控制生物膜的形成，从而防止牙垢和牙结石的产生。 除此之外，定期的洗牙，以及牙周病的针对性治疗，也是必要的。 不过，牙周病的龈下刮治，虽然能治疗疾病，但却会降低口腔菌群的多样性。 这提醒我们，预防永远大于治疗。 ② 限制大规模杀伤性武器 抗菌素是大规模杀伤性武器，会对口腔菌群造成严重的打击。 如无必要，抗生素和含杀菌成分的漱口水都应该限制使用。 研究表明，含杀菌成分的漱口水会改变口腔菌群，使口腔环境趋于酸性；[8] 与此同时，杀菌成分会杀灭还原硝酸盐的口腔菌，进而对人体的血压产生不利的影响。 ③ 杜绝「黄赌毒」 「黄赌毒」分别是香烟、槟榔和糖。 吸烟会降低口腔菌群的多样性；长期咀嚼槟榔会极大地增加口腔癌的风险； 而精炼的糖会增加产酸的口腔菌，造成龋齿的反复发作。 值得一提的是，与糖相反，精氨酸这种氨基酸会选择出产碱性的菌，从而帮助对抗龋齿。 也许在不久的将来，就会有含精氨酸的防蛀牙膏问世。 木森说 口腔菌群是人体的第二大菌群。 平衡的口腔菌群，维持着口腔的健康。 而口腔菌群的失衡，则会引起口腔的疾病。 但更为重要的是，口腔是消化道的最上游——上游遭到污染，下游也很难幸免于难。 每天有多至1.5L的唾液会向下流。 如果流入的都是坏菌，长此以往，很难想象不出问题。 而在另一方面，口腔粘膜的背后就是人体的内环境——口腔中的炎症，可能带来系统性的炎症。 因而，炎症性肠病、结肠癌、糖尿病、心血管疾病、肥胖、类风湿性关节炎，都与口腔菌群的失调有着紧密的联系。 所以，维持口腔菌群的健康至关重要。 而我们至少有这些是可以做的： ① 控制细菌——控制细菌数量，将生物膜限制在初始的阶段。这意味着勤刷牙、勤漱口、勤用牙线。如有可能，在每次进食后都能清洁牙齿、牙龈和舌面。 ② 限制大规模杀伤性武器——如无必要，尽量避免使用抗生素和含抗菌成分的漱口水。 ③ 杜绝「黄赌毒」——戒烟、戒糖、戒槟榔。 没有一片菌群是孤岛，而口腔菌群也关系着全身的健康。 而对于许多疾病来说，平衡口腔菌群是容易被忽视，但却可能至关重要的一环。 -End- 相关阅读：消化道菌群：口腔、食管、胃、小肠与大肠 参考文献： [1] Zhang, Y., Wang, X., Li, H., Ni, C., Du, Z., & Yan, F. (2018). Human oral microbiota and its modulation for oral health. Biomedicine and Pharmacotherapy, 99(January), 883–893. https:///10.1016/j.biopha.2018.01.146 [2] Lamont, R. J., Koo, H., & Hajishengallis, G. (2018). The oral microbiota: dynamic communities and host interactions. Nature Reviews Microbiology, 16(12), 745–759. https:///10.1038/s41579-018-0089-x [3] Martina, E., Campanati, A., Diotallevi, F., & Offidani, A. (2020). Saliva and Oral Diseases. Journal of Clinical Medicine, 9(2), 466. https:///10.3390/jcm9020466 [4] Atarashi, K., Suda, W., Luo, C., Kawaguchi, T., Motoo, I., Narushima, S., Kiguchi, Y., Yasuma, K., Watanabe, E., Tanoue, T., Thaiss, C. A., Sato, M., Toyooka, K., Said, H. S., Yamagami, H., Rice, S. A., Gevers, D., Johnson, R. C., Segre, J. A., … Honda, K. (2017). Ectopic colonization of oral bacteria in the intestine drives T(H)1 cell induction and inflammation. Science (New York, N.Y.), 358(6361), 359–365. https:///10.1126/science.aan4526 [5] Preshaw, P. M., Alba, A. L., Herrera, D., Jepsen, S., Konstantinidis, A., Makrilakis, K., & Taylor, R. (2012). Periodontitis and diabetes: A two-way relationship. Diabetologia, 55(1), 21–31. https:///10.1007/s00125-011-2342-y [6] Eriksson, K., Fei, G., Lundmark, A., Benchimol, D., Lee, L., Hu, Y. O. O., Kats, A., Saevarsdottir, S., Catrina, A. I., Klinge, B., Andersson, A. F., Klareskog, L., Lundberg, K., Jansson, L., & Yucel-Lindberg, T. (2019). Periodontal Health and Oral Microbiota in Patients with Rheumatoid Arthritis. Journal of Clinical Medicine, 8(5), 630. https:///10.3390/jcm8050630 [7] Chhaliyil, P., Fischer, K., Schoel, B., & Chhalliyil, P. (2020). A novel, simple, frequent oral cleaning method reduces damaging bacteria in the dental microbiota. Journal of International Society of Preventive and Community Dentistry, 10(4), 511–519. https:///10.4103/jispcd.JISPCD_31_20 [8] Bescos, R., Ashworth, A., Cutler, C., Brookes, Z. L., Belfield, L., Rodiles, A., Casas-Agustench, P., Farnham, G., Liddle, L., Burleigh, M., White, D., Easton, C., & Hickson, M. (2020). Effects of Chlorhexidine mouthwash on the oral microbiome. Scientific Reports, 10(1), 1–8. https:///10.1038/s41598-020-61912-4 题图来自：smithsonianmag.com |
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