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编者按 病毒性肝炎是我国重大的公共卫生问题，其中慢性乙型肝炎治疗仍有许多问题和困难。近年来多种创新型抗病毒药物投入一线治疗，显著改善了慢乙肝一线治疗的效果，但临床实践中仍有一些问题，如换用药物之后患者的安全性考量、低病毒血症的治疗策略优化等。为使患者获得更好更长的生存，加强各地区间合作，促进多学科间的交流尤为重要。 9月17日，首期“肝愈之道会客厅”网络直播隆重播出，本期特别邀请到北京大学医学部庄辉院士担任会议主席，并与中山大学附属第三医院高志良教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院宁琴教授共同连线中国香港专家：香港中文大学医学院陈力元教授、香港大学李嘉诚医学院司徒伟基教授。来自中国大陆与中国香港的多位肝病大咖，共同围绕“乙肝治疗策略的思考与优化”话题，从慢乙肝初治患者的治疗方案和思考、伴骨肾疾病慢乙肝患者的治疗优化、低病毒血症慢乙肝患者的治疗策略优化等方面进行深入探讨和现场交流。 慢乙肝初治患者的治疗方案和思考 恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）及丙酚替诺福韦（TAF）等新型口服抗病毒药物，抑制病毒的效果显著优于拉米夫定、阿德福韦酯等原有药物，且副作用少，耐药风险低，基本可以实现每日口服一片药，持久抗病毒，并降低疾病进展风险，改善患者的长期生存。 慢乙肝起始治疗标准调整，临床实践仍需跟进 基于新型抗病毒药物的优势，我国2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》调整了慢乙肝患者起始治疗标准，只要患者可检测到HBV DNA，且符合以下三种情况：1）无肝硬化证据，ALT升高；2）有肝损伤证据，ALT正常；3）有肝硬化（任意ALT水平），患者即可起始治疗。 但真实世界中有部分患者符合起始治疗条件，却未接受抗病毒治疗。如2020年亚太肝病研究学会（APASL）年会报告的一项真实世界研究，共纳入2017年福州21614例慢乙肝患者的电子病历数据，分析显示，有15%患者符合治疗标准却未接受治疗，且这类患者整体病情比接受治疗的患者更严重（见图1），提示慢乙肝治疗临床实践仍需进一步优化和规范化[1]。 图1、福州慢乙肝真实世界研究，提示慢乙肝临床实践仍需优化 TAF有效抗病毒，降低患者HCC风险 国内外慢乙肝指南一线推荐的药物中，TAF与TDF的前体药物均为替诺福韦，但二者的结构不同，TAF在血浆中更加稳定，改善了骨肾安全性。临床III期108 & 110研究显示，TAF与TDF在HBeAg阳性或阴性患者中疗效相当[2-3]，随访至144周时患者HBV DNA < 29IU/mL、HBeAg/HBsAg清除或血清学转换的比例基本一致，且144周时仍未发现TAF/TDF耐药。 此外在108 & 110研究中，TAF组患者144周时的ALT复常率高于TDF组[4]。一项纳入21182例慢乙肝患者的中国香港回顾性研究显示，接受ETV和/或TDF治疗患者早期ALT复常，与肝细胞癌（HCC）风险下降有关（见图2）[5]。 图2、慢乙肝患者治疗早期ALT复常与HCC风险降低相关 108 & 110研究中患者HCC发病率仍极低[6]，但一项纳入美国和中国台湾共6914例慢乙肝患者的回顾性分析显示，在肝硬化和非肝硬化患者当中，TDF治疗均可显著降低HCC累积发生率（见图3）[7]。基于TAF与TDF疗效相当，且治疗患者ALT复常率更高，TAF应存在与TDF相似的降低HCC风险作用，而TAF/TDF与ETV在降低HCC风险中的优劣目前仍有争议。 图3、未治疗患者的HCC累积发生率，显著高于TDF经治患者 疗效和安全性双优，TAF应用比例呈上升态势 随着中老年患者在慢乙肝患者中的比例升高，合并症也成为慢乙肝治疗中的重要课题。2015年一项中国台湾地区的队列研究，纳入17758名慢乙肝患者和71032名非慢乙肝对照人群，分析显示慢乙肝患者的糖尿病、高血压、冠心病、高血脂患病率均高于对照人群（见图4）[8]，因此选择治疗药物须考虑合并症影响，兼顾疗效和安全性。 图4、慢乙肝患者合并症比例高于对照人群 108 & 110研究中，TAF和TDF组3-4级不良事件（AEs）、严重AEs和因AEs停药比例相似，TAF作用机制上的安全性优势，得到患者肾脏、骨密度指标证实：随访144周时，TAF组的估算肾小球滤过率（eGFRCG）降幅显著更小，近端肾小管标记物水平变化显著较小，髋部骨密度（BMD）降幅也显著较小[4]。 2017年欧洲肝脏研究协会（EASL）指南指出，伴有骨肾风险或骨肾基础疾病的慢乙肝患者，应考虑选用TAF/ETV或从TDF改用TAF/ETV治疗[9]。108 & 110研究中共223例患者存在EASL指南定义的骨肾危险因素，患者接受TAF治疗对eGFRCG、BMD的影响较小[10]。一项入组565例患者的意大利横断面研究显示，66%的患者符合≥1项EASL指南换用TAF/ETV治疗标准[11]。 一项入组13.5万例慢乙肝患者的中国香港研究显示，2000-2017年间香港慢乙肝患者呈现老龄化态势，高血压、糖尿病等合并症比例持续增高，符合EASL指南中从TDF换用TAF指征的患者比例也持续增加[12]（见图5），因此TAF应成为更多初治患者的首选用药。 图5、符合EASL指南TAF替代TDF指征的患者比例持续增加 伴骨肾疾病慢乙肝患者的优化治疗 大多数需要治疗的慢乙肝患者，需要长期核苷(酸)类似物（NA）治疗，但患者年龄增长和合并症均是骨肾功能损伤的风险因素，且HBV感染、长期使用ETV/TDF/阿德福韦酯等NA治疗也与肾脏损伤有关[13]。 中山大学附属第三医院高志良教授分享了一项国内横断面研究，该研究共在47家医院纳入2703例慢乙肝患者，分析门诊经治患者的肾脏功能损伤相关因素，患者平均年龄47.5岁，57.1%有至少一个肾功能指标异常，14.6%的患者合并慢性肾病。分析列入的患者94.9%为单药抗病毒治疗，主要使用ETV。 研究结果显示，与患者肾小管损伤有关的高危因素包括：HBeAg阳性、肝脏纤维化程度和长期抗病毒治疗，其中抗病毒治疗每延长一年，RBP，β2-MG，α1-MG异常的风险分别增加13.5%，4.1%，11.0%，包括ETV/TDF在内的NA药物均存在肾脏损伤风险（见图6）。 图6、多数NA药物均有肾小管损伤风险 在骨病风险方面，一项纳入3.6万例慢乙肝患者和14.4万无HBV感染对照人群的中国台湾队列研究显示，慢乙肝患者较无感染者的骨质疏松风险增加，且风险随年龄增加而升高[14]。 慢乙肝患者的骨肾疾病风险已被国内外指南普遍关注，并在治疗策略上优化推荐。 如2017年EASL指南要求，抗病毒治疗前对患者进行骨肾风险评估，存在风险的初治患者优选TAF/ETV，经治患者从TDF换用TAF/ETV治疗（先前暴露于NA患者优选TAF），并定期监测肾功能。美国肝病研究学会（AASLD）2018年指南、2019年中国慢乙肝指南推荐与EASL指南类似，均推荐对存在或伴有骨/肾功能损伤风险的患者，优先选用TAF治疗。 临床III期108 & 110研究中，TAF疗效与TDF相当，且TAF对患者肾功能相关指标及骨密度的影响显著较小，降低骨病安全性风险。患者从TDF换用TAF治疗后，骨肾参数得到显著改善，这一结论也得到2020年EASL年会公布的临床II期4035研究结果证实[15-16]（见图7）。已获批的所有抗乙肝病毒药物中，仅有TAF用于肾功能不全的患者时无需调整剂量。 图7、伴肾功能损伤慢乙肝患者从TDF转换为TAF治疗24周后，肾功能指标稳定 低病毒血症慢乙肝患者的优化治疗策略 随着高敏HBV DNA检测技术推广，更多的低病毒血症（low-level viremia，LLV）患者也在临床实践中被检出。华中科技大学同济医学院附属同济医院宁琴教授分享的一项单中心、横断面研究显示，治疗24周后非高敏HBV DNA检测的患者中，仍有25.3%未获得完全病毒学应答（<20 IU/mL），提示抗病毒治疗后LLV的发生率较高。 低病毒血症维持原有治疗完全应答率不高且耐药率上升 一项来自中国香港的回顾性队列研究共纳入440例ETV初治慢乙肝患者，研究结果显示，ETV治疗12个月应答不佳的LLV患者，继续原方案治疗的累积病毒抑制率提升非常有限，3年的累积病毒学抑制率仅为57.5%，显著低于12个月应答良好的患者，因此这类患者应寻求改换药物治疗方案[17]（见图8）。 图8、ETV治疗应答不佳的乙肝患者，继续原方案治疗的累积病毒抑制率不高 另一项韩国的回顾性队列研究共纳入130例初治或拉米夫定经治，且ETV治疗12个月应答不佳（HBV DNA>20 IU/mL）的LLV患者，维持ETV治疗并随访34.9个月的结果显示，ETV耐药率在初治患者和拉米夫定经治患者中分别为5.9%和21.4%，ETV耐药发生的平均时间为40.8个月，时间最短的病例在ETV治疗24个月后发生耐药[18]。 低病毒血症的危害较大 首都医科大学佑安医院的一项纵向研究纳入了239例接受ETV治疗的慢乙肝患者，其中163例患者基线时有明显肝纤维化。研究结果显示，近30%的患者在ETV治疗78周后仍可检测到低水平HBV DNA（检测下限为20 IU/mL），检测到HBV DNA与肝纤维化进展显著相关[19]。 另一项韩国回顾性队列研究纳入了875名接受ETV单药治疗的初治慢乙肝患者，中位随访4.5年时9.7%的患者进展为HCC，研究结果显示，LLV患者与持续病毒学应答(MVR, HBV DNA<12 IU/mL)患者发生HCC的风险比（HR）为1.98（见图9），23.4%的LLV肝硬化患者在5年内发生HCC，风险比升至2.2倍[20]，提示LLV患者HCC风险显著增加。 图9、低病毒血症患者和MVR患者的肝癌发生率比较 低病毒血症患者的优化治疗策略 基于LLV的危害，临床实践中应重视对患者的管理，如2019年中国慢乙肝指南强调对患者HBV DNA定量的定期检测，治疗期间3-6个月检测一次，停药后随访期间也需检测，检测间隔逐渐放宽，尤其应重视对肝硬化患者的HBV DNA定量定期检测。 对应答不佳的患者，2019年中国慢乙肝指南进一步明确了治疗时机与方案：无肝硬化患者ETV/TDF/TAF治疗48周，有肝硬化患者治疗24周时，若HBV DNA>2000 IU/mL，应调整NA治疗方案，调整用药或联合治疗。 一项日本回顾性研究纳入313例治疗≥2年的慢乙肝患者，其中191例接受过ETV治疗、122例接受过基于阿德福韦酯或TDF的NA联合治疗，评估患者换用TAF治疗后48周内的疗效及肾脏安全性。研究结果显示，患者整体人群换用TAF治疗后，完全病毒学应答比例显著提高，ETV组比例从75.9％上升到96.9％，NA联合治疗组比例从92.6%增加至98.4%。 研究中34例接受ETV治疗后处于LLV的患者，有33例换用TAF后达到完全病毒学抑制；9例接受NAs联合治疗后处于LLV的患者，有7例达到完全病毒学抑制（见图10），提示LLV患者换用TAF治疗可提高完全病毒学应答比例[21]。 图10、LLV患者换用TAF治疗，可提高完全病毒学应答比例 病例&讨论——乙肝治疗策略的思考与优化 香港大学李嘉诚医学院司徒伟基教授在病例讨论环节分享了一例慢乙肝患者的真实案例，该患者从2002年开始接受抗病毒治疗，2002-2008年使用拉米夫定治疗，2010年换用TDF治疗，患者合并有阻塞性睡眠呼吸暂停、体重超重、高脂血症，且有吸烟、饮酒史。 2010-2016年间，患者HBV DNA控制状况维持较好，尚无肝纤维化，但肌酐、ALT水平持续上升，eGFR水平显著下降。2016年超声检测发现肝右叶低回声灶，行切除术后组织学检查结果为分化良好的HCC。2016-2019年间患者继续TDF治疗，肌酐、eGFR水平继续原趋势。 2019年患者换用TAF治疗后，肌酐、eGFR水平恢复至2010年状态，最近一次CT检查未见HCC复发迹象，且LDL-C未明显升高（见图11），提示换用TAF改善慢乙肝经治患者的肾功能，且血脂无明显异常。
图11、患者治疗期间的肌酐、eGFR、ALT、HBV DNA和LDL-C水平变化 陈力元教授在大会总结中指出，各位专家对国内外研究成果的分享和解读，充分体现了当前慢乙肝患者治疗策略优化的必要性，TAF良好的抗病毒效果和安全性，使其成为国内外权威指南的推荐用药，用于伴骨肾疾病风险、低病毒血症患者也取得了良好的治疗效果。临床上应对患者进行精准的风险评估和HBV DNA高敏检测，使更多符合TAF治疗标准的患者在初治阶段用药，或从其它药物换用TAF，以尽可能实现治疗获益的最大化。 参考文献：（可上下滑动查看） 1.Meng et al, APASL 2020 Annual Meeting, Poster #404. 2.Buti M, Gane E, Seto W K, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial[J]. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2016, 1(3): 196-206. 3.Chan H L Y, Fung S, Seto W K, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial[J]. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2016, 1(3): 185-195. 4.Chan H L Y,et al. Three Year Efficacy and Safety of Tenofovir Alafenamide (TAF) Compared to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Hbeag‐Negative and Hbeag‐Positive Patients with Chronic Hepatitis B, AASLD 2018, Poster #381. 5.Wong G L, Chan H L, Tse Y, et al. Normal on-treatment ALT during antiviral treatment is associated with a lower risk of hepatic events in patients with chronic hepatitis B[J]. Journal of Hepatology, 2018, 69(4): 793-802. 6.Lim Y-S, et al.Impact Of Treatment With Tenofovir Alafenamide (TAF) Or Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) On Hepatocellular Carcinoma (HCC) Incidence In Patients With Chronic Hepatitis B (CHB), AASLD 2019, Poster #194. 7.Nguyen M H, Yang H I, Le A, et al. Reduced incidence of hepatocellular carcinoma in cirrhotic and noncirrhotic patients with chronic hepatitis B treated with tenofovir - A propensity score-matched study[J]. The Journal of Infectious Diseases, 2019, 219(1): 10-18. 8.Chen Y, Su Y, Li C, et al. A nationwide cohort study suggests chronic hepatitis B virus infection increases the risk of end-stage renal disease among patients in Taiwan[J]. Kidney International, 2015, 87(5): 1030-1038. 9.Lampertico P, Agarwal K, Berg T, et al. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. Journal of Hepatology, 2017, 67(2): 370-398. 10.Buti M, et al. Efficacy and Safety of Tenofovir Alafenamide (TAF) at 96 Weeks in Chronic HBV (CHB) Patients with Risk Factors for Use of Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF), AASLD 2017, Poster #914. 11.Loglio A, et al. Validation of the Easl 2017 Clinical Practice Guidelines Criteria for Switching HBV Patients LONG‐TERM Treated with TDF to ETV or TAF, AASLD 2018, Poster #269. 12.Wong G L, Wong V W, Yuen B W, et al. An Aging Population of Chronic Hepatitis B With Increasing Comorbidities: A Territory-Wide Study From 2000 to 2017.[J]. Hepatology, 2020, 71(2): 444-455. 13.Udompap P, Kim D, Ahmed A, et al. Longitudinal trends in renal function in chronic hepatitis B patients receiving oral antiviral treatment[J]. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2018, 48(11-12): 1282-1289. 14.Chen C, Lin C, Kao C, et al. Association Between Chronic Hepatitis B Virus Infection and Risk of Osteoporosis: A Nationwide Population-Based Study.[J]. Medicine, 2015, 94(50). 15.Janssen, H L A. et al. Safety and efficacy of switching to tenofovir alafenamide (TAF) in virally suppressed chronic hepatitis B (CHB) patients with renal impairment: week 48 results from a phase 2 open label study. EASL 2020，Abstract: SAT429. 16.Lim Y-S, et al. Safety and efficacy of switching to tenofovir alafenamide (TAF) in virally suppressed chronic hepatitis B (CHB) patients with hepatic impairment: week 48 results from a phase 2 open label study. EASL 2020, Abstract: SAT442. 17.Wong G L H, Wong V W S, Chan H Y, et al. Undetectable HBV DNA at month 12 of entecavir treatment predicts maintained viral suppression and HB e A g‐seroconversion in chronic hepatitis B patients at 3 years[J]. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2012, 35(11): 1326-1335. 18.Park J H, Ahn S J, Cho H J, et al. Clinical course of partial virological responders under prolonged entecavir monotherapy in patients with chronic hepatitis B[J]. Journal of Medical Virology, 2016, 88(2): 252-259. 19.Sun Y, Wu X, Zhou J, et al. Persistent Low Level of Hepatitis B Virus Promotes Fibrosis Progression During Therapy[J]. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2020. 20.Kim J H, Sinn D H, Kang W, et al. Low‐level viremia and the increased risk of hepatocellular carcinoma in patients receiving entecavir treatment[J]. Hepatology, 2017, 66(2): 335-343. 21.Ogawa E, Nomura H, Nakamuta M, et al. Tenofovir alafenamide after switching from entecavir or nucleos (t) ide combination therapy for patients with chronic hepatitis B[J]. Liver International, 2020.
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