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VTE管理 本文由营口市中心医院 孙章萍 整理；火凤凰翻译组 作品 静脉血栓栓塞性疾病（VTE）管理发展迅速，相关临床证据更是日新月异。本期，我们带来对2016年VTE相关研究资料的整理分析，供临床医师参考。 1.CHEST指南更新 1.1背景 在过去20年里，CHEST指南一直是VTE管理专家共识或推荐意见的重要证据来源。第10版指南[1]除了涵盖第9版的12条外，还新增了3条。 1.2结果 指南中的重点更新如下：
1.3注意 鉴于本文范围所限，我们在此不对每项建议的支持证据进行深入评价，以上可知部分建议的推荐等级较弱，获取相关研究证据请查找相关指南文献。 1.4启示 新的建议可能通过减少不必要的治疗来节省花费。虽然DOACs在VTE治疗中的应用受到许多人的欢迎，但其成本较高，而且部分药物尚缺乏特效解毒剂，这都可能会限制其应用。 2. 远端DVT低危风险患者建议行观察而非抗凝 2.1背景 膝以下（如远端）DVT很常见（占50％的下肢DVT [2]），并被认为具有低栓塞风险。处理上一直存在争议，对于“低风险”患者，较多支持观察处理，这包括最近的CHEST指南[1]。其中CACTUS研究[3]是第一个试图去回答这个问题的多中心、随机、双盲安慰剂对照试验。 2.2结果 将259例患有急性症状的DVT患者随机分组，分别予那曲肝素或安慰剂治疗6周。将有下述情况的病例排除：患有相关的近端DVT、临床可疑的PE、VTE既往史、活动的或近期恶性肿瘤（<6个月）、前列腺癌、血小板减少症、出血风险高、肾功能受损、肝素过敏、极端体重、年龄<18岁、每天使用阿司匹林（> 160 mg/d）/非甾体抗炎药、或在入组前已接受抗凝2天以上。患者进行两次下肢超声检查（第1周和第6周），电话随访90天。 在第42天，对两组静脉血栓进展至近端、对侧近端DVT和症状性PE的比较发现差异无统计学意义。但那曲肝素组出血的患者较多，而其中一个还发生了肝素诱导的血小板减少症。 2.3注意 该研究病例排除比例很高（49%符合排除标准，16%拒绝参与），招募时间长（一个月平均1名患者）导致存在选择偏倚。只有预先指定的50%的样本量被入选，而VTE发生率低于预期，这都使该研究难以发现两组之间的真正差异。其中有一半患者的DVT仅为肌肉静脉，而既往认为它比非肌肉远端DVT的栓塞率更低。 2.4启示 本研究的作者认为，采用连续影像学观察对于远端DVT低风险的患者来说是一个安全的策略；然而，对于相当一部分肌肉静脉血栓形成的患者来说，建议谨慎采取这一建议。另外，很多临床中的患者都符合某一项列出的排除标准，从而很难被广泛适用。 3. 磺达肝素和DOACs能有效降低髋关节或膝关节置换术后VTE风险，但只有阿哌沙班可以降低出血风险 3.1背景 VTE是骨科术后的一种严重并发症。LMWH常被应用于围手术期VTE预防，但可能对患者和医务人员造成负担。在这种情况下，最近有几项试验对新型抗血栓药物的功效和安全性进行了评估。而一项荟萃分析[4]对其进行了总结。 3.2结果 研究人员选择了18项双盲随机对照试验（RCT），评估阿哌沙班、达比加群、依诺沙班、磺达肝素或利伐沙班（与不同剂量的依诺肝素相比）用于接受全髋关节或膝关节置换术后的VTE预防的疗效。治疗时间在5-39天之间。临床结局为客观证实的VTE、复合出血（包括临床相关的非大出血和大出血两种情况）及单独的大出血。由于VTE发生率低，不同试验之间缺乏差异，因此没有报告死亡率数据。 与依诺肝素相比，磺达肝素、利伐沙班及依诺卡班降低了术后VTE的风险；然而，磺达肝素和利伐沙班与额外的出血风险相关。亚组分析发现，与单独使用依诺肝素40mg/d相比，阿哌沙班降低了VTE的风险，但与依诺肝素全量相比，并不能降低VTE的风险。阿哌沙班是与复合出血风险较低相关的唯一干预措施。达比加群与依诺肝素相比，VTE或出血风险没有差异。 3.3注意 所有试验均为厂商资助性质。虽然关节置换术后VTE的风险可长达数月，但使用的干预措施往往短于30天。在药物剂量、治疗时间和术后药物给药时机等方面在各研究之间存在相当大的异质性。主要结局包括客观确定的DVT，可能过度诊断了那些临床意义不清楚的无症状性DVT。个别研究排除了出血风险较高的患者，这提示实际工作中出血的发生可能比试验中更高。另外，两项依度沙班试验都是在一个非常相似的人群（日本人）中进行的，并且依诺肝素剂量比欧美普遍使用的剂量小得多，这些都限制了其在普通人群中的适用性。 3.4启示 在适当的患者中，考虑在髋关节或膝关节置换术后使用DOAC预防VTE是合理的。阿哌沙班可能是最理想的药物，这是由于PE相关死亡率较低，因而我们更多关注的是避免抗凝后出现的出血。 4. 需要延长治疗VTE的患者，阿哌沙班与达比加群同华法林或利伐沙班相比，治疗效果相似，但出血较少 4.1背景 延长DOAC、阿司匹林及华法林（即3个月以上）在VTE预防治疗的研究来看，疗效和安全性尚不清楚。 4.2结果 最新一项荟萃分析总结了11例RCT研究，评估了阿哌沙班、阿司匹林、达比加群、利伐沙班（与华法林或安慰剂相比）在已接受初始治疗的VTE患者中延长治疗的效果[5]。由于不符合纳入标准，包含依杜沙班的RCT未进行分析。将VTE和VTE相关死亡、大出血、非大出血、复合出血（前二者）及全因死亡率进行了分析。将华法林（INR 2-3）与每个DOAC进行比较，VTE和VTE相关死亡风险的差异无统计学意义。与阿司匹林相比，所有DOAC和华法林的VTE和VTE相关死亡风险显著降低。与华法林相比，阿哌沙班是唯一一个能够显著降低出血风险的，并且有统计学意义。达比加群与华法林相比，有更低的非大出血和复合性出血的风险，但与其他DOAC相比无差异。华法林与利伐沙班出血风险相似。与利伐沙班和达比加群相比，阿哌沙班的出血风险较低。在任何治疗比较中，全因死亡率之间差异无统计学意义。 4.3注意 有一项研究为DOAC与华法林治疗效果的比较提供了直观数据。治疗时间差异很大（6-37个月）。很多研究中的事件发生率较低，并且置信区间较宽。这项研究是由阿哌沙班厂商资助，而本文中7位作者中的6位是由这些公司受雇或付费顾问的。 4.4启示 与华法林相比，DOAC在用于延长VTE治疗时可以预防VTE复发和VTE相关死亡。研究数据表明，与华法林和利伐沙班相比，阿哌沙班和达比加群出血风险更低。已发表的队列数据显示出各种DOAC在非瓣膜性心房颤动患者中的结果相似[6]。与华法林相比（30天＜5美元），DOAC的成本（30天需要> 30美元）[7]可能仍然是影响个别患者决定的重要因素。 5. 对急性疾病患者住院后延长血栓预防治疗时间可能降低后期VTE风险 5.1背景 急性疾病的患者入院后的3个月内VTE风险显著增加[8]。住院期间的药物预防降低了症状性VTE的发生风险[9]。但超过这一时期后的预防性抗凝带来风险或益处却是未知的。 5.2结果 一项荟萃分析比较了四项RCT，其中纳入28,105例因急性疾病住院的内科患者，他们被随机分为VTE延长治疗（至少28天）或短暂治疗（6-14天）。 结果包括症状性DVT、有症状的非致死性PE、大出血、致命性出血、VTE相关死亡或全因死亡[10]。阿哌沙班、利伐沙班、贝曲沙班和依诺肝素（延长治疗时间）均为研究药物，依诺肝素（标准治疗时间）为所有试验中的对照组。与短暂预防治疗相比，延长预防治疗与症状性DVT（ARR = 0.32％，治疗所需数量（NNT）= 313）和非致死性PE的绝对风险降低（ARR）（ARR = 0.16％，NNT= 625）相关，但大出血的风险增加（绝对风险增加 0.41％，危害所需数量= 244）。两组在致死性出血、VTE相关死亡率或全因死亡率方面差异比较无统计学意义。 5.3注意 大出血的定义和安全性结果在各试验之间有所不同。所有试验都进行静脉超声检查，这可能在症状前期就筛查出一些VTE，导致症状性VTE数量有所减少。治疗时间和随访期差异性很大。在所有纳入的试验中都没有对VTE风险分层，因此难以确定高风险患者延长期预防是否有更好的风险/获益比。最后，出血和疗效结果报告不同，导致近6000名患者被排除在疗效结果分析外也没有给出明确的解释。 5.4启示 基于这些数据得出，在非分层的内科人群中，延长依诺肝素、阿哌沙班或利伐沙班的VTE预防治疗带来的临床益处很少。ARR很小，并被出血风险增加所抵消。 成本-获益也尚未确立；当前数据显示估计需要花10万美元来药物预防1个DVT[7]。 6.当使用Xa因子抑制剂治疗急性大出血时，Andexanet alfa可以对其有效解毒，但以后期血栓形成风险增加作为代价 6.1背景 Xa因子抑制剂比华法林有很多优点，但由于缺乏特异性解毒剂限制了其使用。Andexanet alfa是一种新型重组人Xa因子诱导蛋白，旨在逆转Xa因子抑制剂的作用。一项前瞻性、开放标签的单组队列研究探索了AndexanetAlfa作为FXA抑制剂（ANNEXA-4）的新型解毒剂在急性大出血患者治疗中的安全性和有效性[11]。作者报告了本研究的初步数据。 6.2结果 67例急性大出血患者18小时以内服用Xa因子抑制剂治疗，大出血后予Andexanet推注15-30分钟，然后2h维持。患者抗Xa因子活性基线水平，超过75ng/ml者纳入efficacy arm（n = 47），而所有患者列为safety arm（n = 67）。efficacy arm中，37位患者（79％）在12小时内即达到非常不错的止血效果。在年龄、出血部位或利伐沙班和阿哌沙班之间比较效果无差异。safety arm中，12例（18％）发生血栓事件（心肌梗死、脑血管意外、DVT、PE），10例（15％）在治疗30天死亡。其中，经皮下注射Andexanet3天内发生4次血栓事件。 6.3注意事项 在应用Andexanet12小时内进行手术的患者被排除在研究外。研究中，没有一位患者是使用依杜沙班的，只有一位使用依诺肝素的患者达到了疗效范围，而且没有设置对照组。在血栓事件发生时，一位患者正在接受抗凝治疗，而另一位患者正在接受预防性抗凝治疗。 6.4启示 Andexanet可以治疗与利伐沙班和阿哌沙班相关的大出血，解除了这些药物使用的主要限制。然而，没有对比数据，而包括血栓形成在内的主要并发症也很常见。用于逆转达比加群的idarucizumab（8％）及用于逆转华法林的凝血酶原复合物（10％）的研究显示它们的血栓形成发生率更大，尽管这些研究之间主要方法学存在差异[12,13]。该研究使用严格的大出血定义，其后期血栓形成的高风险与潜在获益相当。该数据不适用于计划行急诊手术的患者，因为该人群已被排除在研究外。 7. 无明显诱因的VTE患者使用PET/CT进行筛查时，并不能增加潜在癌症的检出率 7.1背景 无明显诱因的VTE患者在其随后的一年内被诊断患有恶性肿瘤的风险约为10％[14]。对隐匿性癌症进行广泛筛查存在不确定性，尤其是在无症状患者中。利用18F-氟脱氧葡萄糖（FDG）PET/CT扫描对无诱因的VTE患者进行筛查是否获益尚不清楚，而这是Robin等人做的多中心RCT[15]。 7.2结果 399例无诱因VTE患者（定义为血栓时间发生前3个月内无手术、创伤或骨折，无抗磷脂抗体综合征或抗凝血酶、蛋白C或蛋白S缺陷），被随机分为干预组（行有限的筛查及额外的FDG-PET/CT检查）或对照组（仅行有限的筛查）。有限的筛查定义为病史采集、体格检查、全血细胞计数、红细胞沉降率或C反应蛋白、氨基转移酶、碱性磷酸酶、钙、胸片、相应年龄及性别推荐的特异性癌症筛查。 排除孕妇、最近症状接受治疗的或活跃期的恶性肿瘤患者。 分析发现主要结果并没有差异。在24个月的随访中发现，PET/CT组与对照组相比，癌症诊断率略有下降（绝对风险差4.1，95％CI为0.8-8.4％，p = 0.020）， 两组对癌症分期的诊断及死亡率的比较差异无统计学意义。 7.3注意事项 癌症诊断率低于以前的研究预测，这限制了主要结果的统计。这可能是因为研究纳入了使用雌激素避孕的患者、旅行相关的VTE患者、或相对年龄较小的患者。这项研究是开放标签的，因而可能存在偏倚。PET/CT组中有12％的患者没有实际进行扫描检查，可能造成这种检查获益被低估。最后，这项研究并没有显示出为确定癌症分期和死亡率来扩大检查项目或范围能够带来确切好处。 7.4启示 额外使用PET/CT筛查无明显诱因的静脉血栓栓塞患者，并不能明显增加隐匿性癌症的检出率。在阴性的初步评估后，PET/CT阴性与随访期间有新的癌症诊断的风险显着降低相关。然而，基于目前这些结果，还不能推荐在无诱因VTE患者中使用PET/CT进行恶性肿瘤筛查。 参考文献 1. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST guideline and expert panel report. Chest. 2016;149:315–352. 15. Robin P, Le Roux PY, Planquette B, et al. Limited screening with versus without (18)F fluorodeoxyglucose PET/CT for occult malignancy in unprovoked venous thromboembolism: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17:193–199. Epub 2015/12/18. |
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