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上期回顾：碳氢化合物中毒 从20世纪50年代后期至80年代后期，三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressant, TCA）广泛用于治疗抑郁和其他精神障碍。尽管选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI）和其他药物已经取代TCA而作为治疗抑郁的一线药物，但TCA仍用于治疗抑郁及其他适应证。因此，可危及生命的TCA中毒仍然是重要的临床问题。 TCA治疗作用的主要机制是抑制突触前神经递质（去甲肾上腺素和5-羟色胺）再摄取。 过量用药后，以下细胞作用通常会引起严重的临床后果： ●阻滞心脏快钠通道 ●拮抗中枢和外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体 ●拮抗外周α-1肾上腺素能受体 ●拮抗组胺（H1）受体 ●拮抗中枢神经系统的γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）受体 TCA应用于治疗时，经胃肠道快速吸收，在2-8小时内达到最大血浆浓度。TCA为亲脂性，因此分布容积（volume of distribution, Vd）大。这类药物在血浆中的部分通常与α-1酸性糖蛋白高度结合。TCA主要通过肝脏代谢，Ⅰ相代谢主要经CYP2D6，Ⅱ相为葡萄糖醛酸化反应。许多Ⅰ相代谢物具有药理学活性，可在血浆中持续存在12-24小时。各种TCA母体化合物的半衰期为7-58小时。大约总剂量的70%以无活性代谢物的形式经肾脏排泄；其余部分主要通过胆道系统排泄，少量药物以原型经尿液排泄。肠肝再循环可延迟药物大部分的最终清除。 会发生重要的变化，因此不可能根据治疗剂量期间测得的动力学去推测药物过量时的动力学。吸收可能推迟，主要原因是抗胆碱能作用所致的肠道动力下降。随着代谢途径逐渐饱和，生物利用度可能增加，而减少首过代谢。常伴发于药物过量的酸血症，可能通过影响血浆糖蛋白结合而导致游离药物的量增加。导致清除率下降的CYP2D6基因多态性，可能在药物过量后其作用更加重要。这些影响加起来通常导致吸收延迟、活性药物比例增加，以及排泄延迟。 病理生理学 TCA可抑制希氏-浦肯野系统和心肌层的快钠通道，所以中毒期间会发生心脏传导异常。这种抑制会减慢传导速度，增加复极的持续时间，并延长绝对不应期(图 1)。这些作用与Ⅰa类抗心律失常药的作用类似，如奎尼丁。药物过量期间导致低血压的机制包括：钙流入心室肌细胞减少造成心肌收缩力降低、快钠通道阻滞、α-1肾上腺素能受体阻滞造成外周血管舒张。 传导系统不同部位产生的动作电位 窦房（SA）和房室（AV）节点产生缓慢的动作电位，由钙离子介导。 相比之下，心房，心室和His-Purkinje系统的组织产生由钠离子介导的快速动作电位。 这些结构的顺序激活导致表面心电图（ECG）上可见的特征波形。 AV节点和他的束是小结构，在ECG上没有电活动被记录。 临床特征 了解患者摄入的具体TCA和摄入量，以及患者是否使用了任何其他药物很重要。 TCA中毒征象通常包括镇静，但也可能包括意识模糊、谵妄或幻觉。而心脏传导延迟、心律失常、低血压和抗胆碱能毒性也很常见。TCA中毒患者的临床病程无法预测，摄入后立即就诊的患者可能最初一般状况好，却因为上述吸收动力学各不相同，可迅速恶化。在大多数情况下，急性摄入10-20mg/kg的TCA将导致严重心血管和CNS毒性。 心脏毒性：窦性心动过速在TCA过量时常见，很可能是抗胆碱能（迷走神经阻断）作用以及血流动力学失代偿引起反射性心动过速。低血压在严重TCA中毒后常见，且TCA过量导致的死亡主要是由于难治性低血压。心脏传导异常可能促进低血压。TCA过量病例中约4%会发生室性心动过速或心室颤动。VT和心室颤动更常见于严重中毒的患者，尤其是QRS时限极度延长的患者。 CNS毒性：TCA过量后常见精神状态改变，如意识水平下降（由抗组胺作用所致）或者较少情况下会出现谵妄（由抗胆碱能作用所致）。TCA中毒可导致癫痫发作，很可能是由于TCA对GABA-A受体的拮抗作用。大多数癫痫发作是短暂、自限性，但也有一些伴有心血管情况恶化，包括低血压和室性心律失常。马普替林导致癫痫发作和心律失常的频率高于其他TCA。 抗胆碱能毒性：TCA有抗胆碱能作用，TCA中毒的征象包括过热、潮红、瞳孔散大(对光反应较差)、谵妄、肠蠕动消失和尿潴留。 诊断性试验 一般方法：实验室检查和其他诊断性试验旨在确定诊断、估计中毒严重程度和排除其他中毒。 中毒患者的常规实验室评估应包括下列内容： ●心电图，以评估是否存在心脏传导异常，这在摄入TCA时尤其重要 ●指尖血糖，以排除任何精神状态改变的原因是低血糖 ●对乙酰氨基酚和水杨酸盐水平，以排除这些常见的共摄入物 ●对育龄期女性行妊娠试验 心电图 TCA中毒患者常见心脏传导异常。因此，对于已知或疑似TCA中毒的患者，就诊时立即行心电图至关重要。TCA过量所致的心律失常可迅速出现，应频繁行心电图检查，直到患者持续数小时无任何心脏毒性的症状或体征。我们建议大约每小时行1次心电图检查，但若在初始心电图或心脏监测中患者表现出心脏毒性的征象或有明显的传导异常，则需要更频繁的检查。 下列征象提示心脏毒性： ●QRS时限延长至大于100ms ●QRS波形态异常（如Ⅰ和aVL导联的S波深且粗钝） ●aVR导联的R波和S波的大小和比值异常：aVR导联的R波大于3mm；aVR导联的R波与S波比值大于0.7 三环类抗抑郁药过量引起的心电图改变 经碳酸氢钠治疗后，脑室内传导延迟消退，QRS波群持续时间和形态恢复正常。 这些征象是用于诊断、风险分层和处理的重要工具。然而，对于各患者来说，没有一项指标完全可靠，有时尽管指标看似令人安心、也可出现严重毒性。先前存在的传导延迟也可能使解读更加复杂。我们将QRS延长至大于100ms视为可能有心脏毒性的征象，并作为尝试静脉给予碳酸氢钠治疗的一个指征。 三环类抗抑郁药过量引起的心电图改变 QRS波群延迟右心室激活和心室内传导延迟时间延长，导致在终端40毫秒的额面QRS向量向右移动。在定性方面，这种转变表现为深而不清的波I和aVL导联，aVR导联R波和（箭头）。 TCA中毒导致的其他可能心电图表现包括：PR和QT间期延长、希氏-浦肯野系统内的阻滞，以及心室内传导延迟。由于其不应期相对较长，右束支对于因TCA过量所致的阻滞特别敏感。一些报告描述了TCA过量后出现Brugada型模式，TCA过量后其发生率为2.3%-15%。这些传导系统异常可能促进TCA中毒时的低血压。尽管QT间期延长在TCA过量中常见，但不常见多形性室性心动过速伴QT延长，即尖端扭转型室性心动过速（Torsade de Pointes, TdP）。 QRS间期：TCA中毒后最明显的心电图表现为QRS间期增宽。在一项前瞻性病例系列研究中，QRS间期小于100ms的患者没有出现癫痫发作或室性心律失常；QRS间期大于100ms的患者出现癫痫发作的比例为26%；QRS间期大于160ms的患者发生室性心律失常的比例为50%。尽管一些作者质疑QRS间期分析的效用和再现性，但其他研究证实QRS间期对于癫痫发作和室性心律失常有预测价值。在TCA过量的情况下，我们认为QRS间期大于100ms是使用碳酸氢盐治疗的一个指征。 终末额面QRS向量：在TCA过量的情况下，已发现心室内及心室间传导延迟引起的右心室激活延迟，能导致终末40ms的额面QRS向量向右偏移[21,27,28,30]。可精确测量这个参数，但是比较复杂且极少在床旁完成。从定性方面来说，这种传导延迟表现为Ⅰ和aVL导联上出现深且粗钝的S波，在aVR导联上出现R波。 在TCA过量的患者中，由于这种差异性传导延迟，在aVR导联上的R波波幅（R wave amplitude in lead AVR, RAVR）和R波与S波波幅比值（R:S wave amplitude in AVR, R/SAVR）显著高于匹配对照组。一项队列研究指出，患者RAVR大于3mm、R/SAVR大于0.7以及QRS间期大于100ms时，其癫痫发作和室性心律失常的风险都增高。 TCA浓度的测定：在急性情况下，定性（尿液）和定量（血清）TCA检测的治疗和预后效用有限。即使药物浓度未达到通常描述为中毒水平的浓度，也可发生严重疾病，特别是对于儿童和长期使用TCA的患者。此外，定性检测结果为阳性只表明使用了TCA，不能表明是否过量，而且多种药物（包括卡马西平、苯海拉明、环苯扎林和喹硫平）在定性免疫测定时有交叉反应，可能产生假阳性结果。定量血清浓度不仅因上述动力学变化而是全身毒性的较差预测指标，并且通常在有临床意义的时间范围内不可行。 鉴于所有这些原因，我们不提倡使用任何数值水平来衡量毒性。临床特征决定是否需要对TCA过量进行治疗；临床医生不应该因为血清药物浓度较低而掉以轻心，也不应仅基于血清药物浓度高而启动治疗。 诊断 虽然通过血清检测可确诊TCA过量，但这种检测通常不能及时供临床医生使用，且很少在患者处理中发挥作用。临床上，诊断TCA中毒是基于药物摄入史、符合诊断的症状和体征，以及特征性心电图表现。 TCA中毒的征象通常包括镇静，但也可能包括意识模糊、谵妄或幻觉。窦性心动过速和其他心律失常、低血压、心脏传导延迟以及抗胆碱能毒性（过热、潮红、瞳孔散大、肠蠕动消失、尿潴留和窦性心动过速）也很常见。值得注意的是，TCA中毒患者可表现平稳但迅速恶化，尽管心电图表现看似使人安心但仍可出现严重毒性。 提示心脏毒性的心电图表现包括：QRS延长至大于100ms；QRS波形态异常（如Ⅰ和aVL导联上出现深且粗钝的S波）；aVR导联上R波和S波的大小和比值异常（aVR导联中R波>3mm，R波与S波比值>0.7）；或者可能呈现Brugada模式。 鉴别诊断 考虑到TCA中毒时的临床表现范围（意识水平下降、癫痫发作、抗胆碱能作用、低血压和QRS间期增宽），出现TCA毒性患者的鉴别诊断范围较广。以下表现除了常见于TCA中毒，一些其他物质中毒时也可出现： ●意识水平下降的原因包括镇静催眠药、抗癫痫药、酒精、阿片类物质（包括天然来源物和合成物）、一氧化碳、氰化物、硫化氢和抗精神病药； ●癫痫发作的原因可包括可卡因、水杨酸盐类、甲基黄嘌呤类（如咖啡因和茶碱）、金属（如铅），以及其他治疗药物，如安非他酮、曲马多、丙氧芬和巴氯芬； ●抗胆碱能作用（主要是毒蕈碱型）可能是下列药物中毒的后遗症：苯海拉明及其他抗组胺药、卡马西平、环苯扎林、金刚烷胺、氯氮平、吩噻嗪类、普鲁卡因胺、奎尼丁及苯海索等； ●低血压伴反射性心动过速可能由各种抗高血压药中毒所致，如α-肾上腺受体拮抗剂、硝酸酯类，以及二氢吡啶类钙通道拮抗剂（如硝苯地平、尼莫地平、氨氯地平和非洛地平）； ●QRS变宽可能由其他钠通道拮抗剂导致，如苯海拉明、苯妥英、丙氧芬、可卡因，以及Vaughan Williams分类中的Ⅰa和Ⅰc类抗心律失常药物。 总体而言，出现上述多种表现（特别是精神状态抑制、外周抗胆碱能征象，以及心电图显示钠通道拮抗的证据）则强烈提示TCA中毒。还有一些药物可引起与这一特异性临床特征类似的表现，包括苯海拉明、可能还有卡马西平，但人们对苯海拉明导致精神状态抑制的情况不太了解，且关于致命性心律失常的风险仍存在争议。 处理 初始复苏：TCA过量患者初始处理的重点在于评估和保护患者的气道、呼吸和循环。TCA中毒患者经常生命垂危，并需要气管插管以保护气道并进行通气。对于低血压患者，要避免使用可能加重低血压的诱导药物。应根据需要辅助供氧。一张有助于在TCA过量时进行紧急处理的总结表提供在此。 初始复苏包括以下措施： ●给予碳酸氢钠治疗心脏毒性，心脏毒性表现为QRS波延长或室性心律失常。 ●静脉给予等张盐水以治疗低血压。可静脉给予250-500mL，然后根据患者的反应重复给予。 ●给予苯二氮卓类以控制激越。我们建议用劳拉西泮（1mg静脉）或地西泮（5mg静脉），根据需要每隔5-10分钟重复给予。应谨慎使用苯二氮卓类，因为激越很快会被深度镇静所取代（抗组胺作用导致）。 尽管某些TCA中毒患者会出现明显的抗胆碱能毒性，但是因为在TCA中毒情况下给予毒扁豆碱可出现心搏骤停，所以禁用毒扁豆碱。 因为已知或疑似TCA中毒患者的意识水平可迅速改变，所以频繁进行重新评估至关重要。患者可能在摄入后数小时表现为精神运动性激越和谵妄，但在较后期出现进行性意识混沌及昏迷。因此有必要密切监测，包括脉搏血氧测定和心脏监测。如果患者需要碳酸氢钠治疗，置入动脉导管可更易进行频繁的pH值检测。 碳酸氢钠治疗心脏毒性：TCA中毒引起的低血压或心律失常，碳酸氢钠是标准初始治疗。出现QRS间期增宽至大于100ms或室性心律失常的TCA中毒患者需要碳酸氢钠治疗。 高渗碳酸氢钠的初始剂量是1-2mEq/kg，通过大口径静脉导管快速静脉推注。如果对初始剂量没有反应，可在5分钟后重复给予。在此期间持续进行12导联心电图检查是有用的，可显示是否存在QRS波变窄、aVR导联的R波波幅减小或者任何心律失常的缓解。 如果静脉推注治疗后QRS波变窄，则可开始持续静脉输注碳酸氢钠。对于成人患者，我们将150mEq碳酸氢钠与1L的5%葡萄糖混合，以250mL/h的速度输注。对于儿童患者，应给予同样的液体，输注速度为其液体维持速度的2倍。因为液体复苏过度可促进肺部并发症，因此必须避免。 如果在静脉推注碳酸氢钠后增宽的QRS间期未变窄，而又没有其他诊断的情况下，我们仍建议开始静脉输注碳酸氢钠。增宽的QRS间期对静脉推注碳酸氢钠治疗没有反应，并不能排除TCA中毒的可能性，并且全身性酸血症会增强TCA中毒的影响。 碳酸氢钠治疗期间应频繁检测动脉血液pH值，合理的pH目标值为7.50-7.55。长时间输注碳酸氢盐可能导致容量超负荷、低血钾症、高血钠症和代谢性碱中毒，必须密切关注临床和实验室参数以避免这些并发症。我们每小时测量1次动脉pH值，直到其达到治疗范围且稳定。此后可每4-6小时测量1次。在测量动脉pH值时，同时应测定血清钾浓度。 心电图变化恢复正常后（可能需要数小时至数日），大多数毒理学家会逐渐减少碳酸氢钠用量至停用。一种合理的方法是每小时降低输注速度约25%，经4小时减量至停用。如果在逐渐减量过程中出现QRS间期增宽，可以再静脉推注碳酸氢钠，并重新开始最初的输注速度。 碳酸氢钠治疗获益可能是由于血清pH值增加和细胞外钠增加。血清pH值升高有利于药物电中性（即非离子化）状态，使可与钠通道结合的药物减少。细胞外钠浓度增加使心脏细胞跨膜的电化学梯度增大，可能减弱TCA导致的快钠通道阻滞。 大多数TCA诱发QRS间期延长的患者似乎对碳酸氢盐治疗有反应。根据回顾性病例系列研究，80%的QRS间期增宽患者对治疗有反应(间期变窄)，90%的低血压患者血压升高。这种治疗的依据部分基于使用TCA中毒动物模型的研究，研究表明高渗碳酸氢钠可缩窄QRS波、改善收缩压并控制室性心律失常。然而，人类的随机试验极其匮乏，大多数有关有效性的证据都是基于临床经验。 抗癫痫发作治疗：苯二氮卓类仍是TCA诱发癫痫发作的首选治疗。TCA诱发的癫痫发作很可能主要是由中枢GABA-A受体抑制所致。因此，用GABA受体激动剂治疗癫痫发作是合理的，而非钠通道阻滞剂。少数情况下苯二氮卓类无效，可用巴比妥类来控制癫痫发作，但由于这些药物对血压有不良影响，视为二线治疗药物。 胃肠道去污染：保护气道、呼吸和循环后，可将注意力转向胃肠道去污染。如果患者在摄入药物2小时内就诊，我们建议按1g/kg的剂量给予药用炭治疗（最大剂量50g），除非怀疑有机械性肠梗阻、肠蠕动消失或肠穿孔。如果患者处于镇静状态且可能无法保护其气道，不给予药用炭，除非先进行了气管插管。然而，不应该仅为了使用药用炭而行气管插管。 一般而言，我们不推荐进行全肠道灌洗或使用多剂量活性炭，因为这些方法尚未被证明有帮助。如果迷走神经张力增加导致心律失常，可能禁止胃灌洗。 难治性中毒的处理：碳酸氢钠仍然是治疗TCA中毒相关心律失常或低血压的主要方法。如果发生碳酸氢钠和其他初始复苏措施无效这种少见情况，有其他几种治疗。下文描述了其他替代治疗，还有几种提出应避免的治疗。尚无特定方法来确定何时为碳酸氢钠治疗失败而应当给予辅助疗法。一种合理的方法是，如果任何患者尽管已给予上述2种碳酸氢钠治疗、但仍存在低血压合并宽QRS间期，可开始进行辅助治疗。因为难治性中毒不常见且这种情况表明患者难以处理，所以我们推荐这种情况下咨询医学毒理学家或者中毒控制中心。 难治性低血压 高渗（3%）盐水：只对其他所有一线治疗（包括碳酸氢钠和积极液体复苏）难治的低血压，才使用高渗盐水。如果患者在充分碱化（通过动脉pH值确定）后仍病情不稳，并且尽管进行了积极静脉液体复苏和直接作用的血管加压药(如去甲肾上腺素)治疗其低血压仍无改善时，可使用高渗盐水治疗。我们静脉给予3%盐水100mL；如果症状持续存在，可再给予1剂或者可能2剂，每剂的间隔为10分钟。不应给予额外的高渗盐水，并应监测其血清钠浓度。 一些毒理学家提倡将高渗盐水作为碳酸氢钠治疗的备选疗法。然而，关于其效果的报告相互矛盾，也没有明确证实其益处优于碳酸氢钠。高渗盐水治疗可改善低血压，但除了仅有的一项病例报告外，几乎没有证据表明它能改善心律失常。 难治性心律失常 镁剂：我们不推荐将镁剂作为TCA中毒的一线治疗，但是它可作为辅助治疗，用于碳酸氢钠治疗无效的心律失常患者。没有针对这种情况下镁剂标准给药方案的推荐。一种合理的方法是用15分钟给予1-2g，如果患者心脏骤停，则给药速度更快。 一项随机试验、几项病例报告和动物研究支持静脉给予镁剂，以帮助控制TCA中毒所致、且碳酸氢钠难治的心律失常。一项随机试验纳入72例TCA中毒患者，接受碳酸氢钠加用镁剂治疗的患者，其死亡率低于仅使用碳酸氢钠治疗的患者。 利多卡因：利多卡因(Ⅰb类)已用于治疗TCA中毒，并且有一些令人鼓舞的结果，但我们不提倡将该药作为一线治疗药物常规使用。我们建议利多卡因仅在碳酸氢钠治疗无效时才考虑使用。如果需要使用利多卡因，我们建议给予标准抗心律失常剂量，包括静脉推注1剂（1-1.5mg/kg），随后静脉输注（1-4mg/min）。已在TCA中毒情况下研究了另一种Ⅰb类药物苯妥英，但是关于该药的使用仍有争议，一般不推荐使用。 严重血流动力学不稳定和即将发生心搏骤停 脂肪乳：已使用过脂肪乳以抵抗过量亲脂性药物的活性，包括TCA。静脉给予脂肪乳治疗方案见“钙通道阻滞剂中毒”。 其他可能的治疗方法：虽然心脏起搏很少用于TCA中毒，但已成功应用于1例摄入丙米嗪后发生交界性心动过缓的罕见病例。目前没有明确的数据支持使用机械性血流动力支持、体外膜肺氧合或其他类似方法。 无帮助和禁用的疗法 增强药物清除：几例病例报告描述了各种成功治疗TCA中毒的方法，包括血浆置换和活性炭血液灌流。然而，这些一般是个案，难以确定有效性和是否同时摄入了其他物质。一般来说，由于TCA的分布容积较大，旨在增强药物清除的干预措施不太可能有效，而且不推荐血浆置换和血液灌流。 药物：对于已知或疑似使用TCA的患者，禁用氟马西尼。如果患者急性同时摄入TCA和苯二氮卓类，氟马西尼可能降低癫痫发作的阈值。长期使用苯二氮卓类的患者若只摄入TCA，氟马西尼可诱发苯二氮卓类戒断性癫痫发作。 尽管某些TCA中毒患者具有明显的抗胆碱能毒性，但毒扁豆碱在TCA中毒情况下可出现心搏骤停，所以禁用毒扁豆碱。 除了利多卡因和镁剂，人们对TCA中毒情况下使用所有类型抗心律失常类药物都存在担忧。禁用Ⅰa类（如普鲁卡因胺）和Ⅰc类药物（如氟卡尼），因为它们可抑制快钠通道，该作用与TCA诱导的作用相似。对Ⅲ类药物（如胺碘酮）用于这种情况的研究不足，这些药物相关的QTc间期延长使患者存在潜在危险。尽管苯妥英是类似于利多卡因的Ⅰb类药物，但一般不推荐其用于TCA中毒的情况下。 心电图与TCA中毒：初始表现 TCA中毒心电图：严重心脏毒性 TCA中毒心电图：治疗后 心电图与TCA中毒：恢复 这是一系列的心电图（ECG）从与三环类抗抑郁药过量的病人得到的。第一个（上图）显示初始心电图显示QRS间期延长和AVR的特性变化。第二种（严重的心脏毒性）表现出与心脏毒性进展一致的恶化变化。注意AVR中QRS间期和R波的增加。第三（治疗后）显示QRS波群变窄，但治疗开始后40毫秒持续右轴偏移。最后的心电图（恢复）显示了与毒性有关的间期变化的完全分辨率<本文完>。 |
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