文章来源：中华内分泌代谢杂志,2020,36 (05): 421-424 作者：李玲 臧丽 吕朝晖 母义明
自身抗体是自身免疫性甲状腺疾病的重要特征，常见有甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)及促甲状腺激素受体抗体(TRAb)等，甲状腺激素自身抗体(THAAb)则相对少见。然而，Sakata等[1]曾报道该抗体在桥本甲状腺炎患者中检出率最高可达53.6%，其次为Graves病(25.5%)、结节性或弥漫性甲状腺肿(4.5%)及甲状腺癌(1.8%)，甚至健康人群中亦存在，检出率为1.8%[2]。因此，血中存在THAAb可能是一种较普遍的现象。THAAb包括抗三碘甲状腺原氨酸抗体(T3Ab)和甲状腺素抗体(T4Ab)，该类抗体存在可干扰甲状腺激素的测定，造成测定值假性升高并可能导致误诊误治。本文报道1例桥本甲状腺炎伴T4Ab阳性患者，并分析其临床诊断思维过程。女，27岁，因'发现甲状腺功能异常3年余'于2016年10月入院。缘于2013年4月无明显诱因出现睡眠不佳并感颈前区压迫感，无明显怕热、心慌、多汗及消瘦，在当地医院查甲状腺激素水平(具体不详)，诊断为'甲状腺功能亢进症'，给予'他巴唑5 mg，qd'治疗。此后，于多家医院复查和诊治(详见表1)，根据甲状腺激素测定结果调整他巴唑或优甲乐剂量，但颈部压迫感无明显改善。2015年5月来我院就诊，甲状腺激素测定结果详见表1。既往体健，发现甲状腺肿20余年。平素月经规律，末次月经：2016年9月25日。入院诊断：(1)促甲状腺激素(TSH)分泌不适当综合征：垂体促甲状腺激素腺瘤(TSH瘤)？甲状腺激素抵抗综合征(RTH)？；(2)桥本甲状腺炎；(3)甲状腺结节(右)。 
体格检查：身高162 cm,体重46.9 kg,血压：101/69 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。皮肤无明显干燥、潮热，无突眼，甲亢眼征(－),甲状腺Ⅱ度肿大，质韧，未触及结节，无压痛；心率75次/分，律齐，心肺腹查体未见明显异常，四肢肌力和神经反射正常，双下肢不肿，手颤征(－)。 实验室检查：血尿便常规、肝肾功能、电解质及血沉均未见明显异常。糖化血红蛋白5.2%，促肾上腺皮质激素-皮质醇(ACTH-F)节律正常。免疫相关指标：抗核抗体1∶640(颗粒均匀)，补体C3 60.2 mg/dl(正常参考范围90～180，下同)，IgE 366 U/ml(0～100)，IgG 1 720 mg/dl(700～1 600)，γ球蛋白22.9%(11.1～18.8)。心电图提示窦性心律，大致正常心电图。甲状腺超声：甲状腺体积增大，形态饱满，于右叶中部靠外侧可见一低回声结节，大小约0.5 cm×0.5 cm×0.6 cm，边界欠清，形态欠规则，余腺体实质回声增粗减低，不均匀，呈网格样改变，CDIF示腺体内血流信号较丰富。超声下甲状腺右叶结节考虑良性的炎症性病变可能性大，因其距离血管较近，未行进一步穿刺活检，建议随诊。甲状腺组织行穿刺病理：(左叶)甲状腺滤泡间质内见大量淋巴细胞弥漫浸润及少许纤维组织伴玻璃样变性。垂体MRI未见明确占位性病变。甲状腺激素受体β链(THRβ)基因检测未发现突变区域。
二、诊疗思路
患者青年女性，因'甲状腺功能异常'入院，表现为血清甲状腺素(TT4)和游离甲状腺素(FT4)轻中度升高、血清促甲状腺激素(TSH)多数处于轻中度升高(偶有正常或轻度抑制状态)，血清三碘甲状腺原氨酸(TT3)和游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)多处于正常范围(偶有轻度升高)；无任何甲亢或甲减相关症状或体征；甲状腺自身抗体TPOAb和TgAb均为阳性且水平显著升高；既往有甲状腺肿病史20余年；体格检查示甲状腺Ⅱ度肿大，质韧。 桥本甲状腺炎是自身免疫甲状腺炎的经典类型，好发于青年女性，甲状腺功能多处于正常状态，少数情况下可发生功能异常，其中以甲状腺功能减退最常见。临床上，功能正常时通常没有任何症状，体征主要是甲状腺肿大；超声显示腺体实质回声减低，不均匀，呈网格样改变；实验室检查表现为TPOAb和TgAb均为阳性且水平显著升高。综合该患者临床、影像、实验室检查及病理学结果均支持桥本甲状腺炎的诊断。然而，该患者甲状腺功能异常多年，尤其是血清TSH多处于轻中度升高，首先需要确定有无甲状腺功能减退。 甲状腺功能减退症临床症状和实验室检查具有独特性。典型临床表现有畏寒、乏力、记忆力减退、体重增加，女性月经周期紊乱，或者月经过多、不孕等，实验室检查表现为血清TSH增高，TT4和FT4降低；其中亚临床甲状腺功能减退症仅表现为血清TSH升高。该患者临床上无任何甲减的表现，血清TSH多处于升高状态，若TT4和FT4升高为非真实性反应，亚临床甲减需要进一步明确。若TT4和FT4升高为真实性升高，该患者还需要确定是否为TSH分泌不适当综合征。 TSH分泌不适当综合征是指甲状腺素异常升高的同时伴血清TSH不适当分泌即正常或升高，包括垂体TSH瘤和RTH。当存在以下情况时，应考虑TSH瘤的可能性：(1)甲状腺毒症的临床表现；(2)甲状腺激素水平升高的同时伴TSH不适当分泌；(3)MRI显示垂体占位或肿瘤性病变；(4)不适当分泌的血清TSH可被生长抑素抑制；(5)合并垂体其他激素水平升高；(6)口服大剂量外源性甲状腺激素(如T3)后TSH不被抑制；该患者无甲状腺毒症症状，实验室检查无明确FT3升高，TSH偶有降低甚至抑制状态，垂体影像学未见明显占位，垂体TSH瘤诊断依据不足。RTH是指机体各靶组织器官对甲状腺激素敏感性降低或抵抗的一组综合征群，85%～90%以上具有家族遗传性，属于常染色体显性遗传性疾病，大多数源于编码THRβ基因的突变。突变的THRβ与甲状腺激素亲和力降低，表现为甲状腺激素水平代偿性升高，TSH水平不受抑制。按照抵抗部位的不同可分为垂体型、周围型和全身型。甲状腺肿大是RTH最常见的临床表现。不同类型RTH的临床表现又各具特征，垂体型因外周组织对甲状腺激素相对敏感，故常有甲亢症状，临床上与TSH瘤极为相似。该患者临床上没有甲状腺毒症证据，尤其是THRβ基因检测未发现突变。因此，TSH分泌不适当综合征的诊断亦缺乏足够证据。该患者血清TT4和FT4水平升高，血清TT3和FT3处于正常范围，还需除外5′-脱碘酶缺乏或活性减低。 脱碘酶在维持机体甲状腺激素水平稳定中发挥着举足轻重的作用。脱碘酶通过外环脱碘(5′-脱碘)催化T4转化为T3，当5′-脱碘酶缺乏或活性减低时，则T4转变为T3减少，导致T4增加、T3减低及TSH水平反馈性升高，机体可能会出现甲减症状。该患者TT3、FT3基本在正常范围，TSH偶有波动，临床上无甲减的表现，显然该诊断的证据亦不充分。 为进一步明确是否存在实验室检验误差，应用Centaur电化学发光检测法测定甲状腺激素水平(具体结果见表1中2016-10测定值)。同时采血外出送检应用Abbott Architect化学发光微粒子免疫检测法复查：TT4 4.65 μg/dl(4.84～11.72)，TT3 0.89 ng/ml(0.58～1.59)，FT4 0.87 ng/dl(0.70～1.48)，FT3 2.44 pg/ml(1.71～3.71)，TSH 1.727 uIU/ml(0.35～4.94)，结果显示两种方法所测TT4和FT4差距巨大，而TT3、FT3和TSH基本一致。鉴于Centaur检测方法所得结果与临床表现不符，又与Abbott检测结果存在显著差异，考虑血清中存在T4Ab导致TT4、FT4假性升高可能性大。为证实患者血清中存在T4Ab，首先应用Centaur电化学发光法测定甲状腺激素水平，然后将血清中加入分离剂聚乙二醇(30%PEG)沉淀，离心后再次应用上述方法检测，与Abbott化学发光微粒子免疫检测法所得结果类似，即TT4、FT4明显下降，而TT3、FT3、TSH变化不大；为明确稀释样本本身对甲状腺激素水平测定结果是否存在影响，将甲状腺功能正常患者的血清作为对照，加入相同浓度及比例的PEG，测定甲状腺功能结果与稀释前变化不大，这同时证明分离剂PEG的沉淀作用。根据人血清中T4Ab与其示踪物(125I-T4)能够进行特异性结合反应，形成125I-T4-Ab复合物，加入分离剂(30%PEG)沉淀后，通过测定沉淀复合物放射性，即能反映血清中T4Ab浓度的原理(T4Ab检测试剂盒，北京北方生物技术研究所提供)，测定了患者血清中T4Ab的浓度，结果发现患者血清PEG沉淀物的放射活性为56.35%(大于5%为阳性)，而正常人混合血清与125I-T4沉淀物的活性仅为0.29%，重复试验后结果相似。尽管最后证实了本例患者甲状腺素水平因T4Ab存在导致假性升高，然而病程中血清TSH水平常处于动态变化中，又如何解释呢？ 循环中存在T4Ab并不影响血清TSH的检测结果，因此TSH水平应该能够真实反映甲状腺的功能状态。正常情况下，垂体分泌TSH并促进甲状腺细胞增生及甲状腺激素的合成和释放；循环中FT3、FT4浓度过高时，又可对下丘脑及垂体前叶产生负反馈调节作用，其中发挥主要作用者是FT3。图1清晰显示了本例患者不同时期血清TSH与FT3的变化趋势和相关性。由于自身免疫性甲状腺疾病的存在，患者甲状腺功能出现炎症性甲状腺毒症期、甲减期(临床或亚临床)及恢复期的动态演变过程。然而，该患者由于T4Ab的存在导致TT4、FT4假性升高，致使首次就诊时即被误诊为'甲亢'并被误治，之后又在不同医院被误诊为'甲减'并治疗。因此，针对该患者甲状腺功能状态的判断应基于FT3和TSH水平。如果最初阶段仔细分析血清FT3和TSH的关系，或许能使诊断更早明确。 
图1 TSH和FT3的变化趋势和相关性
三、诊治与随访
根据上述分析，最后诊断：(1)桥本甲状腺炎；(2)甲状腺素自身抗体阳性；(3)甲状腺结节。鉴于患者无明显自觉症状，Abbott方法测定甲状腺功能为正常状态，故未予特殊处理，建议随访并定期复查。出院后2个月(2016-11-30)在我院复查：TT4>387 nmol/L，TT3 2.59 nmol/L, FT4 53.82 pmol/L, FT3 3.38 pmol/L，TSH 25.56 mU/L，因未应用Abbott方法检测，推测可能进入亚临床甲减期，患者无明显不适症状，仍建议观察。最后一次于我院测定甲状腺激素水平为2017年6月(表1)，无明显临床表现，鉴于甲状腺功能仍处于不断波动状态，建议2～3个月后复查，必要时可予以'优甲乐'对症治疗。2019年8月电话随访，患者自觉颈部肿大较前好转，于当地医院复查：FT4 25.37 pg/ml(8.90～17.20)，FT3 2.42 pg/ml(1.21～4.18)，TSH>100 mU/L(0.30～4.50)，提示甲状腺功能明显受损，考虑为临床甲减状态，可酌情应用'优甲乐'对症处理后复查。
四、讨论
THAAb是由Robbins等[3]在1956年首次报道。国外研究[4]显示循环中存在THAAb是一种普遍现象，该抗体不仅存在于人体，在动物如狗、鸡或鼠体内亦有存在。由于研究人群和检测方法不同，THAAb检出率差异较大。1967年，Premachandra等[5]发现桥本甲状腺炎患者中该抗体检出率高达40%；然而，1978年Ikekubo等[6]研究显示仅为2.6%(1/38)，甚至有研究几乎没有检出THAAb[7]。国内研究[8]显示正常人群和甲状腺功能异常者THAAb检出率分别为1.07%和14.4%。尽管不同研究结果差异显著，至少可以明确的是THAAb在人群确实存在且并不罕见。因此，临床工作中遇到甲状腺激素测定结果与临床表现不符时要考虑THAAb存在的可能性，尤其是桥本甲状腺炎患者。 THAAb产生机制尚不十分明确。正常情况下，甲状腺激素在滤泡腔内甲状腺球蛋白表面合成并分泌到循环中，由于甲状腺激素是半抗原，单独存在时不会诱导自身抗体的产生；但在病理情况下，如在甲状腺自身免疫炎性反应过程中，甲状腺激素与甲状腺球蛋白同时释放入血，二者结合形成大分子免疫原，机体产生大量针对甲状腺球蛋白抗体的同时也产生甲状腺激素自身抗体。这一过程在Erregragui等[9]研究中得到了进一步的证实。因此，甲状腺激素自身抗体也是甲状腺自身抗体的一种，常在自身免疫性甲状腺疾病中出现。本例为慢性甲状腺炎患者，多次检测均证实血清中存在高滴度的TPOAb和TgAb。 THAAb的存在严重干扰甲状腺激素水平的测定，临床上如何识别这一现象是关键。首先，根据临床表现判断患者甲状腺功能状态，必要时进行基础代谢率、131I摄取率或TRH兴奋试验(如果条件允许)等检查协助评估，明确是否存在实验室检查与临床表现不符的现象；其次，考虑存在实验室检查与临床表现不符时，明确是否存在为甲状腺激素水平不适当的升高或降低。甲状腺自身抗体对甲状腺激素测定的影响取决于检测方法的选择，因此，应用不同的测定方法对同1份血清进行检验比较，可作为THAAb增多症的初步筛选手段；第三，临床高度怀疑存在THAAb时，虽然全世界范围内没有明确规定的金标准测定方法，但目前国内外学者[10]推荐采用PEG沉淀法清除THAAb的干扰，认为是可普遍推广、简便经济并能正确评估甲状腺功能的方法。THAAb对甲状腺激素测定的影响与方法学有关，如应用放免分析法检测血清样本过程中采用单抗法，则可使FT3、FT4测定结果假性降低，相反，采用双抗法则会导致测定值假性升高。针对本例患者，我们基于检测方法原理的不同(Centaur与Abbott方法)，推测血清中可能存在甲状腺素抗体，并通过PEG处理样本，测定沉淀物的放射活性，从而明确证实了T4Ab的存在。分别应用Centaur与Abbott方法测定THAAb阳性血清标本，甲状腺功能测定结果之所以不同可能与其检测过程有关。Centaur电化学发光法采用一步法免疫检测，即受检血清与标记的FT4类似物(一种吖啶酯标记的高分子量的IgG-T4复合物)同时放入反应杯，二者共同竞争固相抗体，经过洗脱去除样本中未结合的物质，再应用电化学发光法测定与固相抗体结合的FT4类似物来确定FT4水平；若血清中存在T4Ab，可与FT4类似物结合从而抑制其与固相抗体的结合，导致免疫荧光信号降低，从而使FT4检测水平升高。而Abbott化学发光微粒子免疫法采用的是两步法检测，即血清中FT4与固相抗体结合后经过孵育洗脱去除反应杯中未结合的物质，再加入标记的FT4类似物，从而降低或消除T4Ab对检测结果的干扰[11]。来自韩国的1例报告与本例相似，亦发现采用Abbott化学发光微粒子免疫方法测定T4Ab阳性血清标本得到的甲状腺功能结果更接近实际结果[12]。事实上，由于THAAb具有高亲和性、特异性结合等特点，当血清样本中存在高滴度该抗体时，可能对两步法检测结果亦造成干扰。鉴于Abbott化学发光微粒子免疫法与PEG沉淀法得到的测定结果大致相符，临床上考虑THAAb可能性时，我们认为化学发光微粒子免疫法(两步法)可以作为一种有效的鉴别方法。 临床工作中，如果确认存在THAAb并导致甲状腺激素测定结果异常时，应结合临床表现及TSH水平正确评估甲状腺功能状态。由于桥本甲状腺炎人群更容易发生THAAb阳性，尤其是伴有'甲亢'或'甲减'的患者，一定要综合分析、做好鉴别诊断，避免误诊误治。另外，即使出现甲亢或甲减样生化改变，临床上无明显自觉症状，定期复查、密切随访是最佳策略。 总之，THAAb在普通人群中罕见，但在自身免疫性甲状腺和非甲状腺疾病患者中发生率明显增加，尤其是桥本甲状腺炎患者可高达40%。因此，临床工作中如遇到甲状腺激素测定结果与临床表现不符时应考虑到THAAb存在的可能性，应采用PEG沉淀法或基于检测原理选择不同检测方法排除或证实THAAb的存在，避免误诊和误治。
参考文献 （略）
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