【原】影响肠道菌群的药物不止抗生素，还有它们……

饮食和药物都是影响肠道菌群的最大要素。当谈到药物时，近几十年来，全球处方药使用量持续增长并导致药物相关支出和药物相关不良后果的增加。肠道菌群是影响一个人健康状况的关键因素，抗生素已经被反复证明可对肠道菌群产生短期和长期的影响。那么，其它常见的非抗生素类的处方药呢？

最近，来自法国南特大学的研究团队发表在《Alimentary Pharmacology and Therapeutics》的文章综述了一些非抗生素类处方药物对肠道菌群具有与抗生素同等程度的显著影响。研究人员对目前最常见的非抗生素类处方药物进行了一项系统性评估，包括质子泵抑制剂（PPIs）、二甲双胍、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、阿片类药物、他汀类药物和抗精神病药物对肠道菌群的影响。

α-多样性是指特定栖息地或群落中的物种丰富度。质子泵抑制剂和抗精神病药物与肠道菌群α-多样性降低有关，而阿片类药物则与α-多样性增加有关。另一方面，二甲双胍和非甾体类抗炎药与菌群α-多样性的显著变化无关。除此之外，除非甾体类抗炎药外，所有处方的治疗药物都显著改变了肠道菌群的β-多样性，即不同样本之间的相异性或多样性。住院老人往往是用药多和发病率高的人群，之前的一项研究发现，住院的老年人中特定细菌类群的相对丰度与质子泵抑制剂、抗抑郁药和抗精神病药物的使用有关。在那些肠道菌群多样性最低的老年住院患者中，研究人员在随访2年后发现死亡率升高。

具体来说，质子泵抑制剂的使用与梭菌目细菌的减少以及放线菌目、微球菌科和链球菌科细菌的增加有关，这些变化导致肠道菌群失调，增加艰难梭菌感染的易感性。引人注目的是，质子泵抑制剂使用者的肠道中较丰富的细菌往往在健康个体的口腔、喉咙、皮肤、鼻子或阴道部位更常见，而不是在他们的肠道。

质子泵抑制剂、二甲双胍、非甾体类抗炎药、阿片类药物和抗精神病药物均与γ-变形菌纲细菌成员（包括肠杆菌属、埃希氏菌属、克雷伯氏菌属、柠檬酸杆菌属、沙门氏菌属和变形菌属）或肠球菌科细菌成员的增加有关。所有这些都是败血症患者，特别是危重症病人和癌症患者的血液培养样本中常见的病原菌。

最后，研究人员指出，体重增加和内脏脂肪增加作为第二代抗精神病药物常见的副作用，可能是部分通过它们对肠道菌群的影响来调节。

药物影响肠道菌群的机制多种多样，包括:

• 质子泵抑制剂：通常用于预防和治疗胃食管反流和消化性溃疡病，在美国顶级治疗处方类中排名第八。目前临床常见的本类药物有奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑和艾司奥美拉唑等等。质子泵抑制剂的相对有效性和安全性导致了其过度使用。然而，荟萃分析表明质子泵抑制剂的使用与艰难梭菌感染的发生率增加、住院患者艰难梭菌高复发率以及其它肠道感染风险增加有关。最近的一项包括400名肝硬化患者的研究报告指出质子泵抑制剂的使用是一个独立的感染预测因子。质子泵抑制剂对胃酸分泌的抑制可能是导致肠道菌群改变的主要因素，因为当胃酸减少时，更多的细菌可以生存。质子泵抑制剂的使用导致的pH升高，使得口腔微生物能够定殖到肠道。然而，质子泵抑制剂导致的胃酸过少只限于胃和十二指肠近端，其它不依赖于pH值的作用机制可能影响整个胃肠道菌群的改变。

• 二甲双胍：是一种口服降血糖药，是2型糖尿病患者最广泛使用的药物之一。二甲双胍与溶解粘液的两歧双歧杆菌、降解黏蛋白的嗜黏蛋白阿克曼氏菌以及一些产短链脂肪酸的细菌增加有关。二甲双胍使用者短链脂肪酸，特别是丙酸的浓度显著升高。此外，二甲双胍治疗的患者血清胆酸（最主要的初级胆汁酸）和菌群组成之间显著相关，表明胆汁酸在影响肠道菌群组成中的作用。二甲双胍导致的肠道菌群改变可能是由于钠依赖的肠道胆汁酸转运体的功能变化抑制胆汁酸的再吸收引起的。

• 非甾体类抗炎药：非甾体类抗炎药被广泛用于治疗疼痛和炎症。非甾体类抗炎药通过抑制环氧合酶-1和环氧合酶-2阻断前列腺素的生物合成。长期使用非甾体类抗炎药可能导致小肠黏膜的通透性增加，而非甾体类抗炎药导致的前列腺素合成抑制可能导致血流量减少。因此，小肠的功能可能会受到影响，进而影响肠道菌群。然而，肠道菌群组成的改变也取决于所摄入的非甾体类抗炎药的类型。此外，非甾体类抗炎药改变肠道菌群组成，又进而改变药物的代谢。

• 阿片类药物：阿片类药物比如吗啡在中度或重度疼痛的情况下通常是首选药物。阿片类药物的使用与严重的便秘有关，这可能导致肠道环境的破坏和肠道菌群的改变，包括小肠细菌过度生长和细菌易位。Toll样受体也可能发挥作用，尤其是Toll样受体2，它在吗啡调节的免疫变化中被激活，导致菌群失调和肠道上皮屏障功能障碍。在败血症小鼠模型中，阿片类药物的使用导致肠道中葡萄球菌和肠球菌增加并使其扩散到其它器官。此外，阿片类药物诱导IL-17A过度表达，导致肠道屏障功能破坏，促进细菌的进一步扩散。

• 他汀类药物：他汀类药物通常用于心血管病患者的降脂药物。他汀类药物与胆汁酸共用肠道转运蛋白，它们之间的相互作用可能为他汀类药物和肠道菌群组成之间的相互作用打下基础。最近的一项研究发现，瑞舒伐他汀（商品名：可定）影响胆汁酸代谢和炎症标记物的表达，它们可以影响肠道菌群的组成。此外，他汀类药物的其它副作用，如便秘或腹泻也可能会引起肠道菌群的改变。数据也表明他汀类药物具有直接的抗菌活性，也可以解释肠道菌群的某些变化。

• 抗精神病药物：抗精神病药物奥氮平处理的小鼠可观察到IL-8和IL-1β的升高。这些炎症性细胞因子与肥胖和胰岛素抵抗有关。此外，这些治疗也会影响瘦素和胃饥饿素的比例，它们也直接参与宿主和微生物之间的免疫相互作用。一些抗精神病药物也具有直接抗菌活性，可以直接影响肠道微生物的生长。

综上所述，许多非抗生素类处方药物对肠道菌群的结构有显著影响。为了更好地阐明非抗生素类处方药物的影响，不仅需要对肠道菌群的组成进行进一步的研究，还需要对其功能多样性和代谢组学进行进一步的研究。其它许多常用药物，比如抗高血压药、抗焦虑药、支气管扩张药、利尿剂、甲状腺激素等等的影响尚不清楚，未来也有必要研究这些药物对肠道微生物以及相关不良反应的影响，尤其是炎症或感染易感性等方面。