全面解析降糖药物的药物相互作用问题，干货满满，值得收藏！
首先，我们来看两个病例：
病例1
男性患者，42岁。因患2型糖尿病合并高血压、心房纤颤，使用胰岛素降糖，地高辛控制心功能。
因餐后血糖控制不佳，加用阿卡波糖50mg tid。2个月后，患者突发严重房颤而入急诊。
经查，患者血浆中地高辛浓度为0.27ng/ml（有效血药浓度为0.8~2.0ng/ml）。停用阿卡波糖后，地高辛血药浓度升至1.8ng/ml。当再次使用阿卡波糖后，地高辛血药浓度再次下降，确定为地高辛和阿卡波糖之间的相互作用。
病例2
女性患者，83岁，因自感不适2周就诊。患者有2型糖尿病史，因怀疑幽门螺旋杆菌（HP）感染以及尿路感染接受药物治疗。
当前用药：格列本脲、西格列汀、奥美拉唑、克拉霉素、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑和赖诺普利。实验室检查：血钾4.0mmol/L，血糖2.0mmol/L。
2型糖尿病患者常合并其他基础疾病，在合并用药时，难免会发生药物相互作用。
那么，对于临床上常用的7大类降糖药，我们应该注意哪些可能的药物相互作用，以减少类似上述不良事件的发生？
二甲双胍
二甲双胍的药物相互作用问题主要集中在药物排泄方面。
二甲双胍结构稳定，不与血浆蛋白结合，以原形随尿液排出，清除迅速，血浆半衰期为1.7~4.5小时，12小时内90%被清除。
此外，本品一部分可由肾小管分泌，故肾小球清除率大于肾小球滤过率。由于本品主要以原形由肾脏排泄，故肾功能减退时用本品可在体内大量积聚，引起高乳酸血症或乳酸性酸中毒。
当同时服用其他药物时，可能引起尿液酸碱度（pH）、肾小管主动分泌或肾血流的改变，从而影响药物排泄。例如，应用碘造影剂前应酌情停用二甲双胍，当二甲双胍与西咪替丁、乙胺嘧啶、头孢氨苄等联用时，可能会减少二甲双胍排泄，必要时需调整剂量。
表1：二甲双胍与其他药物相互作用（1）
表2：二甲双胍与其他药物相互作用（2）
α-糖苷酶抑制剂
由于阿卡波糖抑制糖苷酶引起未吸收的碳水化合物发酵导致的稀溏便可能会影响地高辛的水解，以及阿卡波糖本身对地高辛有吸附作用，使用地高辛时，尽量不使用或停用阿卡波糖。
若必须联合使用，建议阿卡波糖每餐随餐服用，地高辛晚9点后服用，同时加强对地高辛血药浓度的监测。
研究认为，伏格列波糖对地高辛的吸收无影响，可能机制是由于伏格列波糖对α-淀粉酶无影响，所引起的腹泻、腹胀要少，所以对地高辛的吸收影响小。
此外，阿卡波糖与胰酶制剂联用可能会导致阿卡波糖的作用降低。
表3：阿卡波糖的药物相互作用
磺脲类药物
1、吸收环节：消胆胺、考来维仑等药物可能会阻碍磺脲类药物吸收，引起血糖升高。
表4：磺脲类药的药物相互作用（吸收环节）
2、分布环节：由于磺脲类药物的蛋白结合率高，不少药物会与其竞争蛋白结合部位，改变组织分布量，引起游离药物浓度的增加或减少。
这些药物包括：水杨酸类（阿司匹林）、保泰松和阿扎丙酮、磺胺类药物、肝素等。
表5：磺脲类药物的药物相互作用（分布环节）
3、代谢环节：磺脲类药物多通过细胞色素P-450（CPYs）代谢，因此会与其他同等代谢途径的药物发生相互作用，引起药效的增强/减弱。
表6：磺脲类药物药代动力学特点
磺胺类药物包括格列本脲在内，主要通过CYP2C9酶代谢，同时经CYP2C9代谢的抗菌药物主要包括克拉霉素、红霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、甲硝唑、磺胺甲恶唑。
因此，病例2中的患者主要考虑是由于格列本脲与磺胺甲噁唑相互作用引起的格列本脲血药浓度增加，引发低血糖。
除抗生素之外，这些药物也会通过抑制CYP2C9等机制引起磺脲类药物血药浓度增加，升高低血糖风险：抗真菌药物（酮康唑、伏立康唑、氟康唑、咪康唑）、贝特类药物（吉非罗齐）、H受体拮抗剂（西咪替丁）、氯霉素、米非司酮、恩他卡朋、异烟肼、利福平、非选择性β受体阻滞剂。
值得注意的是，波生坦与格列本脲联合使用会产生肝脏毒性，引起转氨酶升高，因此临床禁忌联合使用。
表7：磺脲类药物的药物相互作用（代谢环节）
表8：磺脲类药物的药物相互作用（代谢环节-续）
噻唑烷二酮类（TZDs）药物
与磺脲类药物类似，吡格列酮、罗格列酮等TZDs也是经过CPYs代谢。
因此，在代谢阶段也会与其他药物发生相互作用：应注意避免TZDs与吉非贝齐联用；此外，当与酮康唑、利福平、氟伏沙明和甲氧苄啶联用时，应注意监测血糖水平和不良反应。
表9：TZDs药物药代动力学特点
表10：TZDs的药物相互作用（代谢环节）
DPP-4抑制剂
二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂主要有以下5种，其生物利用度、蛋白结合率、代谢和排泄途径各不相同。
表11：DPP-4抑制剂的药代动力学特点
维格列汀、西格列汀与其他药物的相互作用较少见。而沙格列汀与强的酶抑制剂如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素等合用时，建议限制剂量。
表12：维格列汀、西格列汀的药物相互作用
表13：沙格列汀的药物相互作用
胰高血糖素样肽（GLP-1)受体激动剂
艾塞那肽和利拉鲁肽与其他药物相互作用较少，大多数无临床意义。利拉鲁肽与华法林联用时，建议更频繁地监测INR值。
表14：GLP-1受体激动剂的药代动力学特征
表15：GLP-1受体激动剂的药物相互作用（代谢环节）
钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂
SGLT-2抑制剂的药物相互作用较少，坎格列净与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）诱导剂（利福平等）合用时可能引起AUC（药物曲线下面积）下降，与地高辛合用时，应注意监测地高辛浓度。
表16：SGLT-2抑制剂的药代动力学特征
表17：SGLT-2抑制剂的药物相互作用（代谢环节）
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