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三阴乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer，TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER-2）均为阴性的乳腺癌类型，占所有乳腺癌病理类型的10%~20%，多发于绝经前女性。三阴乳腺癌是最凶险的一种乳腺癌，侵袭性强，易转移，预后极差，患者确诊后的生存期通常不超过20个月，5年生存率不足15%。 三阴乳腺癌目前没有临床治疗指南，一般按照预后较差的乳腺癌进行常规治疗，标准疗法是术后使用含有蒽环类或紫杉醇类的新辅助化疗。由于TNBC患者的雌激素受体、孕激素受体或HER2受体存在多种亚型，即便是同一治疗方案，不同患者的应答水平也有很大差异。美国目前尚未批准任何用于治疗TNBC的靶向药物。 不过随着肿瘤免疫疗法的兴起以及在临床使用上的不断拓展，特别是考虑到TNBC通常有较高的PD-L1表达水平和较高的肿瘤侵润淋巴细胞水平，免疫检查点抑制剂预期可以发挥较好的治疗效果，为TNBC的治疗带来曙光。 截至目前，已经有多项临床研究在考察肿瘤免疫治疗药物对TNBC的治疗效果。 专门针对三阴乳腺癌的I-O相关研究
默沙东在2013年5月启动了代号为Keynote-012的多中心、非随机、Ib期研究，考察Keytruda每2周1次10mg/kg单药治疗对TNBC、头颈癌、尿路上皮癌、胃癌等实体瘤的疗效。在2016年12月6-10日举行的圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）上，最新数据显示Keytruda单药治疗对既往接受过深度治疗的TNBC患者的中位PFS是1.9个月，中位OS是11.3个月。 默沙东在2015年6月启动了另一项代号为Keynote-086的II期研究，进一步考察更高剂量（每3周1次200mg）的Keytruda单药疗法对TNBC的治疗效果，预计在2018年中可获得初步结果。不过Keynote-086研究中Keytruda所用的剂量与III期Keynote-119研究中Keytruda与化疗“头对头”所用的剂量相同，预计在2017年年中就可获得初步结果。 默沙东在2016年7月启动的关键III期Keynote-355研究设计了Keytruda与不同化疗药物联用作为一线疗法的亚组，包括Keytruda+白蛋白结合型紫杉醇、Keytruda+紫杉醇、Keytruda+吉西他滨/卡铂，预计在2019年12月才能获得初步结果。 因为Keytruda治疗TNBC相比化疗具有更好的耐受性，默沙东凭借一系列研究的数据在2017年提交该适应症的上市申请也是大概率事件。 与化疗药物联用成为TNBC的一线标准疗法无疑是PD1/PD-L1们最理想的结果。上述研究中，最值得关注的莫过于Abraxane与罗氏PD-L1单抗Tecentriq联用一线治疗TNBC的大型III期Impassion130研究。 罗氏在2015年6月启动了Impassion130研究，考察其PD-L1单抗Tecentriq与白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）联用一线治疗TNBC的疗效，早期临床数据令人振奋，有望在2020年获得积极的生存获益证据，业内期待甚高。 Abraxane与一系列化疗药物联用的II期研究结果显示，Abraxane+卡铂的效果最为理想，PFS达到7.4个月，不过Celgene在2016年12月初的SABCS会议上宣布停止开发Abraxane与化疗药物联用治疗TNBC的临床研究，只专注于开发Abraxane与免疫治疗药物组合在TNBC中的应用。 显而易见，Celgene是预期“免疫疗法+Abraxane”可以产生更持久的应答。伯恩斯坦分析师预测，将PFS延长至9~10个月就足以争取到监管机构的批准。因此，“Tecentriq+Abraxane”作为一线疗法的组合可能会给其他跟进三阴乳腺癌的药物组合设置一个较高的门槛。 尽管罗氏和默沙东在TNBC上存在潜在竞争，但是他们的III期研究都要在3年以后才能获得初步结果。我们可能会更早看到阿斯利康PD-L1单抗durvalumab与Abraxane联用作为一线疗法的数据，这是由德国乳腺癌研究小组启动的II期研究，预计在2018年3月获得初步结果。 除了默沙东和罗氏，其他肿瘤免疫疗法大咖对TNBC的热情度似乎并不高。 将TNBC作为一个队列的I-O相关研究
阿斯利康目前开展了2项“PD-L1单抗durvalumab+CTLA4单抗tremelimumab”的Ib期研究，计划招募多种类型的晚期恶性肿瘤患者，三阴乳腺癌只是其中一个队列。 阿斯利康还与Incyte就durvalumab与IDO抑制剂 epacadostat联用开展了合作，不过默沙东的Keytruda与Incyte也有类似的合作。 尽管epacadostat的两项I/II期研究规模相对较大，但计划招募的患者覆盖多种肿瘤类型，TNBC仍只是其中一个队列。 诺华只拿MCSF单抗MCS-110开展了一项专门针对TNBC的研究，其PD1单抗PDR001作为单药或与MCS-110联用治疗多种恶性肿瘤的研究还都处于很早期的阶段。 BMS对I-O疗法最为看重，计划在其他6种肿瘤中开展Opdivo单用或与Yervoy联用的研究，但对TNBC的兴趣同样不大。 当然，在免疫疗法之外，还有很多药企在尝试专门针对TNBC开发治疗药物，最近非常热门的PARP抑制剂也是值得关注的焦点。因为TNBC会过表达雄激素受体，Medivation的明显药物Xtandi也在积极开发TNBC的适应症。 参考资料 1. EP Vantage：Therapy focus-Immunotherapy closes in on triple-negative tumours 2. ClinicalTrials |
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