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生物技术史上又出现了另一个里程碑：世界上第一个RNAi基因沉默药物——Alnylam Pharmaceuticals的Onpattro于8月10日获得批准。这使得2018年成为具有里程碑意义的一年。 大药企的逃离 虽然多年前大药企的“赌博”隐隐暗示着这个领域的发展潜力。但随着他们的资产出售，Alnylam这家公司和RNAi这项技术本身在四年前看起来并不是一个好赌注。聪明的钱似乎在逃离这个领域。 2006年，默克11亿美元收购Sirna Therapeutics，热情高涨，但随后进入了长时间的沉默，且进展甚微。2014年，默克将其中一些关键资产和专利以1.75亿美元卖给了Alnylam，并退出了该领域。同一年，诺华以3500万美元的白菜价将大部分RNAi资产甩卖给了Arrowhead，理由是“制剂和递送方面的持续挑战以及siRNA疗法的可及性，使得当前的医学应用非常有限。” 虽然罗氏在用RNA资产以换取股权转让Arrowhead股权的三年后，又以4.5亿美元收购丹麦的RNAi专业研究公司Santaris，重启“基因沉默”的研究。但围绕RNAi的专业技术和知识产权不均衡地集中在几十家规模较小的公司中，其中许多公司仍处于私有状态。 相对而言，这条跑道拥有较多潜在的机会和相对较少的竞争者。甚至有声音出现：RNAi俨然将成为世纪之交的单克隆抗体，经历了曲折之后将迎来爆发。的确，到2020年底，仅Alnylam就可能上市5种RNAi产品。 其他公司也在升温。本月，Sirnaomics宣布将推出其首例胆管癌RNAi治疗药物临床试验。其他公司正在研究从心脏病到传染病几乎所有的适应症。基因沉默确实有望为我们的生物学提供一种新的途径，甚至可以调节此前不可成药的靶点。 RNAi不再神秘 将RNAi导入细胞曾是一个挥之不去的难题，如今已经通过使用主要在肝脏中摄取的脂质递送系统克服了。这也是为什么几乎所有先进的RNAi疗法都依赖于单独在肝脏中发生的基因沉默，无论是关闭转甲状腺素蛋白，PCSK9，COX-2还是抗凝血酶，几乎大多数或完全在肝脏中表达。 当然也有个别例外。Quark Pharmaceuticals正在开发一种传递给眼睛的siRNA药物，这是一种基本封闭的生物系统。miRagen公司甚至将microRNA靶向皮肤，其中清除率可能较慢。这些替代方案可能会取得成功，但目前尚未确定，而且目前似乎对RNAi的应用有一些明确的限制。 目前依旧是RNAi小公司的主要战场，大型制药公司不愿过早地介入。一方面，鉴于大药企对癌症治疗的关注，RNAi疗法的肿瘤领域的应用，也将促使大药企成为后期的商业开发伙伴。另一方面，由于肝脏中基因沉默的局限性，也为像Alnylam这样的中小型公司提供了更多开发方向。 虽然RNAi的药物的诞生不像单克隆抗体由大药企主导，但不排除RNAi在未来十年成为一种重要的治疗方式。 参考资料：RNAi: The Monoclonal Antibody of the 2020s? |
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