 乳腺癌是第二大女性恶性肿瘤， 90%的乳腺癌患者死于转移瘤，经常发生转移的部位是肺、骨、肝脏和中枢神经系统，其中中枢神经系统转移的发生率大约为15% ，尤其是在HER2阳性及三阴性乳腺癌中，中枢神经系统转移的比例明显增高，约为30%～50%。对于转移性乳腺癌的治疗除了原位癌的手术以及辅助放疗，大部分病人还会接受多线化疗、激素治疗或者靶向药物治疗。治疗转移性乳腺癌的化疗药物一般可以分为几种类型：微管抑制剂 (紫杉烷类，长春碱类以及埃博霉素类)，蒽环类药物，以及吉西他滨，氟尿嘧啶等抗代谢药物。尽管这些化疗药物一开始的时候能够产生一定的治疗效果，但最后都会耐药。因此艾日布林这种新的、非紫杉烷类的微管抑制剂的出现将会为这部分患者的治疗提供新的可能。今天小编分享两则艾日布林治疗激素受体阳性HR+乳腺癌脑转移患者以及HR-/HER2+乳腺癌脑转移患者的临床案例，希望对于乳腺癌脑转移的患者带来可选的治疗方案。 乳腺癌 01 艾日布林Eribulin  艾日布林注射液由日本卫材（Eisa）开发生产的新型微管抑制剂，FDA批准其于2010年11月上市，商品名 HALAVEN™。截至目前艾日布林依然被工业界视为结构最为复杂的非肽类药物，堪称化药合成界的珠穆朗玛峰。 作用机理： 抑制微管的生长阶段，而不会影响缩短相位和螯合微管蛋白进入非生产性聚集体。 Eribulin经由基于微管蛋白抗有丝分裂的机制，导致G2 / M细胞周期阻滞，有丝分裂纺锤体的破坏，以及最终的凋亡细胞死亡延长后有丝分裂阻断发挥其作用。 目前适应症有： 1. 用于治疗既往接受过至少两种治疗方案（包括蒽环霉素和紫杉烷）的转移性乳腺癌患者 2. 用于治疗无法切除或转移性脂肪肉瘤的患者，这些患者已接受过含有蒽环类药物的治疗 02 艾日布林EMBRACE试验 艾日布林被批准用于乳腺癌的后线治疗是基于III期EMBRACE试验的结果。EMBRACE研究是一项围际多中心平行、对照、III期临床研究。该研究纳入762例局部晚期乳腺癌或转移性乳腺患者，按照2：1随机分为随机分入艾日布林治疗组(n=508)和对照组(n=254)，治疗组患者接受甲磺酸艾日布林单药1、8天1.4mg/m2，Q3W。对照组患者接受长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、紫杉醇、蒽环类药物等以及激素治疗。   研究结果表明，对照组中位总体生存期为10.6个月，Halaven组为13.2个月，P=0.041。并有更长的无进展生存趋势(3.7vs. 2.2个月，P=0.09)。客观缓解率也更倾向于艾日布林组（12%vs. 5%, p=0.005)。 03 案例一：艾日布林治疗三阴乳腺癌脑转移案例 病历资料： 患者，女，40岁，2013年7月进行保乳手术，确诊患有乳腺癌，雌激素受体ER 90％，孕酮受体PR 60％，HER2 - ，Ki67 10％。 治疗过程： 1. 2013年8月,术后患者使用他莫昔芬辅助治疗。2013年8月至9月期间，她还接受了25次放疗（50 Gy）。 2015年2月，经过18个月的无病生存，CT扫描和PET显示疾病进展，出现双侧肺转移。 2. 2015年3月，她接受了右肺切除术，病理评估显示为乳腺癌的转移灶， ER 90％，PR 15％，HER2-，Ki67 30％ 3. 2015年4月至2016年2月，患者进行10个疗程的白蛋白紫杉醇联合多柔比星的一线化疗方案，疾病呈现PR状态 4. 2016年2月，患者开始氟维司群激素维持治疗， 5月（4个疗程）和10月（10个疗程），的CT扫描显示病情稳定。 5. 2017年1月，经过21个月的PFS，影像学显示疾病进展，再次肺转移，骨转移和无症状的脑转移。由于疾病进展，停止使用氟维司群，患者接受WBRT（总共30Gy）。 6. 在WBRT之后，2017年2月，患者开始接受卡培他滨的二线化疗，由于骨转移，4月，她也开始用denosumab治疗。 7. 2017年7月，经过6个周期的卡培他滨后，CT扫描显示脑转移的部分反应，但也显示骨骼和肺部的疾病进展 。 8. 于是2017年8月，患者开始接受艾日布林的三线化疗，以及继续使用denosumab治疗。 9. 2017年11月，MRI显示脑转移灶的病情稳定，而CT扫描显示骨转移的稳定和肝脏转移的部分反应。治疗耐受性良好，患者出现G1-G2贫血，脱发，中度疲劳。鉴于颅外病灶的部分缓解治疗，再进行3次艾日布林的治疗。 2018年1月，MRI显示两个脑部病变的尺寸减小，CT显示骨转移没有变化和肝转移的进一步减小。 根据患者报告的进一步部分缓解，治疗一直在继续，现在仍在继续。到现在为止，在艾日布林治疗期间没有出现严重不良事件。 此外，到目前为止，患者获得了6个月的PFS， 当然，这代表了乳腺癌脑转移患者在三线治疗中取得的巨大成功！  04 案例二 ：艾日布林治疗HR-/HER2+乳腺癌脑转移患者 病历资料： 患者，女，57岁，吸烟史，因左乳房偶尔出血，被确诊为患有IV期疾病的乳腺癌，并且出现肝转移和肺转移。 病理显示HR呈阴性，HER2阳性。 治疗过程： 1. 2010年10月到2011年1月，患者接受了曲妥珠单抗联合紫杉醇的一线治疗方案，呈现PR部分反应。 但因被诊断出患有药物诱发的间质性肺炎，并且停止了紫杉醇治疗。继而接受氧气和类固醇脉冲治疗，随着胸部X线片的异常阴影减轻，症状逐渐好转。 2. 2011年2月份，患者接受阿霉素（A）联合环磷酰胺（C）的二线治疗方案，4个周期后，疾病进展。 3. 2011年6月患者开始接受曲妥珠单抗联合卡培他滨的三线治疗方案。 尽管实现了部分反应，但在4个周期后出现3级手足综合征。于是立即停止治疗，并观察到手足综合症的改善。 经过6个周期的三线治疗后，患者显示出脑转移。（图1） 4. 2011年的12月进行了全脑放射治疗（WBRT），（图2）   5. 2012年1月，患者接受拉帕替尼联合卡培他滨的四线治疗。由于间质性肺炎，以及脑和肝转移的进展，患者在3个月后住院治疗，接受了氧气和类固醇脉冲治疗，肺炎再次得到改善。 6. 2012年8月，患者开始使用艾日布林的五线治疗方案。 一个月后，脑转移病灶呈现PR（图4），这种反应持续了4个月。 根据临床前研究，艾日布林通过血脑屏障（BBB）的能力有限。很少有大分子转移到大脑中，WBRT增加了BBB的渗透性。一项研究表明，辐射可能使艾日布林进入脑组织并发挥显着的抗肿瘤作用。然而，标准剂量WBRT的作用在放射治疗（RT）后仅持续4周，并且在放射治疗后8个月已经过去，在本案中肿瘤退化归因于放射治疗的归因可能非常有限。另一方面，大于2mm的脑转移需要血管生成用于生长，因此脑转移中新形成的毛细血管是有孔的，并且它们没有正常功能的血脑屏障。这也就解释了艾日布林的作用。 05 艾日布林 vs 卡培他滨 在第35届圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）上公布的一项III期研究，该研究中纳入的1102例（中位年龄为53-54岁）局部晚期或转移性乳腺癌患者被随机分为两组，试验周期为21天，艾日布林组（n=554）在第1天和第8天接受1.4 mg/m2艾日布林，卡培他滨组（n=548）在第1天至第14天口服卡培他滨2.5 g/m2（2次/日）。  在这项3期临床试验中，艾日布林同卡培他滨相比，共同的主要终点总生存期OS（15.9月 vs 14.5月,P=0.056）和无进展生存期PFS（4.1月 vs 4.2月，P=0.305）在统计学上无显著优势。但是，艾日布林表现出了不太明显的改善OS的优势，尤其是在三阴乳腺癌（14.4月 vs 9.4月;HR,0.702），ER阴性乳腺癌（14.4月 vs 10.5月;HR,0.779），和HER-2阴性乳腺癌（15.39月 vs 13.5月;HR,0.838）患者中。严重不良反应发生率分别为艾日布林组17.5%和卡培他滨组21.1%。  06 艾日布林治疗软组织肉瘤 除了转移性乳腺癌，艾日布林也对脂肪肉瘤的治疗产生了很大影响。在一项招募了143名脂肪肉瘤患者的临床试验中，相比达卡巴嗪，艾日布林能够显著延长患者的中位生存期 (15.6 vs 8.4 个月) 以及中位无进展生存期 (2.9 vs 1.7个月)。2016年1月28日，FDA批准艾日布林用于先前经过蒽环类方案治疗的晚期或转移性脂肪肉瘤患者的治疗。  除了单药被获批用于治疗乳腺癌和软组织肉瘤，艾日布林在联合免疫治疗方面也是效果不错。最新的Ⅰb/Ⅱ期临床研究表明，在既往接受过0-2线治疗的TNBC中，pembrolizumab联合艾日布林可以达到33.3%的ORR。目前这个化药合成界的珠穆朗玛峰，虽然已经在国外上市了8年，但是尚未在国内上市，希望早日获批，让更多的乳腺癌患者，特别是乳腺癌脑转移的患者可以真真切切的获益。  福利到！ 我司目前在开展乳腺癌等多种临床试验，有需求的患者朋友可扫码入群参加筛选。 |
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