【原】PD-1不要只知其“1”，不知其“2”，PD-L2高表达与肝癌预后不良显著相关！

基质细胞中，癌症相关的成纤维细胞（CAF）和肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）被证明表达PD-L1和PD-L2，并调控肿瘤微环境（TME）中固有免疫和适应性免疫细胞的活性。此外，CAF能够通过诱导其表面上多种免疫检查点分子（如PD-1，CTLA-4，TIM3和LAG3）的表达来诱导免疫逃逸，从而抑制免疫应答。虽然已对PD-1的主要配体PD-L1的临床意义进行了诸多研究，但是，其另一重要配体PD-L2的作用受到的关注却较少。

PD-L2在肿瘤免疫中的作用不可忽视

PD-L2则主要表达在巨噬细胞和树突细胞上；PD-L2与PD-1的亲和力要高于PD-L1与PD-1的亲和力。目前PD-L2对T细胞免疫的影响并不明确，临床研究中看到的PD-1/PD-L1抗体在临床疗效和毒性反应上的差异很可能同PD-1抗体除了可以阻断PD-1同PD-L1的结合外，还同时阻断了PD-1与PD-L2的结合。

此前就已有研究发现PD-L2的表达水平与PD-1单抗帕博利珠单抗治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的临床疗效密切相关。研究人员对KEYNOTE-012研究中172例接受帕博利珠单抗治疗的复发或转移性HNSCC患者的组织样本进行了回顾性分析，发现PD-L1和PD-L2表达均为阳性的患者的ORR为27.5%，PD-L1表达阳性而PD-L2表达阴性的患者ORR仅为11.4%，前者是后者的2倍，提示同时抑制PD-L1和PD-L2可能会提高临床应答率。

此外，PD-L2表达阳性患者治疗后mPFS和mOS都要长于PD-L2表达阴性的患者，这种预测作用独立于PD-L1的表达情况。

这一结果提示PD-L2的表达水平可以作为补充信息，和PD-L1的表达水平一起作为预测抗PD1疗法临床疗效的检测指标。

PD-L2高表达也与预后不良相关，肝癌、结直肠癌更加显著

这是一项荟萃分析，纳入了22项研究，涉及4886名消化道肿瘤患者。其中13项研究来自中国，5项来自日本，2项来自韩国，2项来自美国。除了一项研究外，所有的研究都有关于OS的数据。

1、高PD-L2表达与OS

21项评估OS与PD-L2过表达的研究显示HR为1.470 (95% CI: 1.252 1.728, p<0.001)，提示PD-L2过表达是DSCs预后不良的一个指标。

根据肿瘤类型，研究人员分别对口腔鳞状细胞癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、肝癌和胰腺癌进行亚组分析。我们发现，在肝细胞癌患者中，高PD-L2表达与较差的OS之间存在显著相关性(HR 1.703, 95% CI:1.456-1.991, p < 0.001)，同样的结果也在结直肠癌患者中观察到(HR 3.811, 95% CI:1.718–8.454, p = 0.001)。

亚洲研究和非亚洲研究的综合HR分别为1.515 (95%CI: 1.373-1.672)和0.812 (95%CI: 0.600-1.099)；病理类型方面，腺癌(HR 1.599, 95% CI: 0.790-3.239, p = 0.192)和鳞状细胞癌(HR 1.192, 95% CI: 0.954-1.490, p = 0.121)中高PD-L2表达与OS无显著相关性。

2、高PD-L2表达与DFS（无病生存率）

10项评估PD-L2在DFS上过表达的研究的联合HR为1.598 (95% CI: 1.398-1.826, p < 0.001)，表明PD-L2过表达是DSCs预后不良的指标之一。

在亚组分析中，高PD-L2表达与肝癌(HR 1.627, 95% CI: 1.396 1.897, p<0.001)和胃癌(HR 1.864, 95% CI: 1.168 2.973, p=0.009)患者较差DFS之间显著相关。然而，在其他癌症中，高表达和DFS之间未发现显著相关性(HR 1.348, 95% CI: 0.961-1.891, p = 0.084)。

根据病理类型，研究人员发现PD-L2高表达与DFS在腺癌中差异有统计学意义(HR 1.989, 95% CI: 1.257-3.148, p = 0.003)，而在鳞状细胞癌中差异无统计学意义(HR 1.232, 95% CI: 0.801-1.895, p = 0.342)。

综上所述，这项META分析提示PD-L2过表达与消化系统癌症的不良预后相关，尤其是在肝细胞癌和结直肠癌中。此外，需要开展高质量、多中心的临床研究，进一步阐明PD-L2对消化系统肿瘤生存结果的影响。

PD-1/PD-L1抗体已经被愈来愈广泛的应用于肿瘤治疗领域，缺乏合适的预测疗效的指标会导致很多患者治疗的盲目性，同时造成医疗资源的浪费。PD-L1表达水平已经在多个临床研究中被证实可以帮助找到更为合适免疫治疗人群。而现在，PD-L2在特定肿瘤中的高表达也被发现与预后不良相关，这一方面可以解释为什么在临床研究中我们会看到PD-1/PD-L1抗体的疗效的差异，另一方面可以在临床应用PD-1抗体时同时将 PD-L2作为辅助疗效预测指标，同PD-L1一起应用于适合免疫治疗的人群。

参考文献：

1、PD-L2 Expression in Human Tumors: Relevance to Anti-PD-1 Therapy in Cancer

2、Prognostic and clinicopathological utility of PD-L2 expression in patients with digestive system cancers: A meta-analysis

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