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EGFR基因突变是非小细胞肺癌重要的治疗靶点，但是既往研究显示，EGFR突变的患者相比无基因突变的患者，脑部转移的发生概率更大。因此临床应重视此类患者脑转移的治疗与预防。本案例为大家展示了一例反复放疗和手术仍难以遏制但通过奥希替尼用药成功控制脑转移的EGFR肺癌患者临床诊疗案例。以此案例探讨目前EGFR靶向用药的优化使用和肺癌脑转移的治疗发展。 案例介绍  医学博士，主任医师，教授，博士生导师  1.EGFR突变患者相比未突变患者更容易发生脑转移，应注重预防和治疗EGFR基因靶点是肺腺癌患者非常重要的治疗靶点，约40%-60%的肺腺癌患者可检测出EGFR突变，采用相应的靶向药物治疗后预后较佳。但是国内外多项临床研究发现，相比EGFR野生型患者，EGFR突变的肺癌患者更容易发生脑转移。部分研究甚至显示二者发生风险相差1倍多。而脑转移会极大地影响患者预后，有症状患者生活质量较低。提示对于EGFR突变的肺癌患者临床医生应重视脑转移的定期排查和预防。 2.奥希替尼入脑效果最佳，优先用于脑转移的EGFR突变患者在EGFR目前上市的众多靶向药物中，奥希替尼的入脑效果是最佳的。临床前研究显示，同样的给药时间下，奥希替尼的入脑能力要比一代TKI靶向药（吉非替尼等）要强。图二显示同步静脉给药后，图二（右）的吉非替尼组尚未有入脑剂量，图二（左）的奥希替尼组足已经达到了一定的入脑浓度。 图一 图二 与临床前研究相似，奥希替尼在EGFR突变患者人群的III期研究中，同样表现出强劲的治疗脑转移的能力。在经典的AURA3亚组分析中，144例T790M+脑转移患者在一线TKI治疗失败后使用奥希替尼，其中位PFS得到显著延长（8.5m vs 化疗组4.2m）。奥希替尼也成为了T790M突变脑转移突变患者唯一标准治疗用药。而随后的III期FLAURA研究，纳入人群为EGFR敏感突变的肺癌患者，初治即采用奥希替尼治疗，对照组为一代TKI药物。结果显示，奥希替尼相较一代TKI，可明显提升PFS（18.9 vs 10.2个月），奠定了奥希替尼一线用药的地位。而其中556例患者中有21%出现脑转，奥希替尼一线治疗脑转患者中位PFS达到15.2m，完胜一代TKI（9.6m）。试验中脑转移患者的ORR为77%（1代TKI为63%）。从脑转的临床治疗效果看，奥希替尼是不可否认的首选药物。脑转患者应积极选用。本案例患者在多次手术和放疗无法控制的情况下，进行了奥希替尼的用药，为患者赢得了快速且持久的疗效缓解。  1.使用一代EGFR靶向治疗出现耐药症状后，应积极排查T790M继发突变的出现，及时更换三代靶向药物肿瘤细胞在长期的靶向治疗干预下，也会优胜劣汰，形成继发突变的耐药优势细胞团。而目前对于一代EGFR靶向药耐药的原因研究明确，其中60%以上的患者是继发产生了T790M的突变，该突变会干扰一代靶向药物与EGFR激酶区蛋白的结合，而采用三代TKI药物奥希替尼可以很好的抑制该突变类型细胞。因此，对于初治仍然选用一代靶向药的患者，在出现耐药迹象后，应积极排查是否发生T790M继发突变，及时更换三代药物。当然，奥希替尼并不仅作为二线用药使用，基于FLUAR研究，奥希替尼直接用于初治的EGFR突变肺癌患者，其ORR、PFS和OS都更高。该适应症也在国内获批，EGFR突变患者初治时可积极选用有效药物治疗。本案例患者，二次基因检测时机还可更加提前，在患者使用易瑞沙6个月后出现颅内第一次进展的时候，应建议行基因检测，可以考虑先做血检，如果阴性再考虑进行肺肿瘤组织检测，如果在6个月的时候就检测到T790M，即使无症状脑转移，也可以通过口服三代TKI奥希替尼治疗，这样也许可以避免后续的两次手术、伽马刀以及放疗等，特别是手术的有创治疗，从而在延长患者生存的前提下，在最大程度上保证患者的生活质量。同时，因奥希替尼的脑脊液内浓度显著高于一代TKI，根据FLAURA研究中CNS亚组分析数据结果，奥希替尼较标准EGFR-TKI可有效降低53%颅内疾病进展风险，因此基于该患者出现脑转移进展的情况，即使不存在T790M突变，也应提前更换为奥希替尼治疗。 2.肺癌脑转移的治疗策略  李雯 教授 医学博士，主任医师，教授，博士生导师 Mayo Clinic（梅奥医学中心）博士后 浙江大学呼吸疾病研究所副所长 浙江大学医学院附属二院呼吸与危重症医学科副主任 中华医学会呼吸病学分会慢阻肺学组成员 海医会呼吸病学专业委员会常委兼总干事 中国医药教育协会呼吸病康复委员会副主任委员 中国医学装备协会呼吸病学分会常务委员 中国医师协会内镜医师分会第三届委员会委员 中国医师协会内镜医师分会第一届呼吸内镜专业委员会委员 浙江省医学会呼吸分会候任主任委员 浙江省医师协会呼吸医师分会副会长 《国际呼吸杂志》编辑委员会编委 主要从事慢性气道疾病分子发病机制、防治及肺癌个体化方案研究。主持并主参973课题、863课题、国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金重点项目、浙江省科技厅重大科技专项近20项。以第一作者或通讯作者在Autophagy、Allergy、J. Biol. Chem、Plos ONE、BBRC等杂志发表SCI收录论文20余篇。获2010年浙江省科学技术奖一等奖（排名第三）、2012年教育部科技进步奖一等奖（排名第五）、2013年国家科技进步奖二等奖（排名第六）、2016年浙江省自然科学一等奖（排名第三） 。
高蓓莉 教授 上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸内科主任医师 中华医学会呼吸病学分会全国肺癌学组委员 上海医学会肺科学会肺癌学组副组长 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员 上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会常务委员 中国医师协会内镜医师分会全国专家委员 中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员 中华医学会上海医学会呼吸内科学组委员 上海市医学会肿瘤学会胸部肿瘤学组委员 上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员 欧洲肿瘤内科学会（ ESMO ）会员，世界肺癌研究协会（IASLC）会员 任肿瘤学年鉴Annals of Oncology，中文版肺癌专刊编委  声明：本资料中涉及的信息仅供仅供医疗专业人士参考 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 文章转载、媒体合作请联系小编：p88128812 |
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