【原】PD-1还可以皮下注射！？数款皮下注射免疫药物临床试验中，疗效不输静脉输液！

找药宝典 2020-11-17

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近日，国家药监局药品评审中心（CDE）在最新公示的临床实验默示许可名单中，辉瑞PD-1抑制剂PF-06801591注射液——一种皮下注射使用的PD1药物，赫然在列！在目前临床一众需要静脉输液的PD1/PDL1单抗药物选择下，显得卓然不同！静脉使用免疫药物存在很多临床风险，可能会导致体温迅速下降、血液中的电解质失衡，更有可能形成血栓等。因此静脉注射必须在医疗机构专业护士的帮助下接受治疗。而皮下注射方式的出现，将大大提高患者给药的便捷性、安全性。甚至可形成门诊式肿瘤治疗常规。在目前免疫为主导的肿瘤治疗大趋势下，药物使用的优化，可能带来肿瘤治疗的一次变革。让人雀跃。今天我们就盘点一下，目前全球出现了数款皮下注射型PD1/PDL1免疫药物，及其临床疗效数据。

一、PF-06801591皮下注射实体瘤，疾病控制率55%

PF-06801591是由辉瑞开发的一款皮下注射PD-1单抗，可与程序性细胞死亡(PD-1)受体结合，并阻断其与PD-1配体的相互作用，重新恢复T细胞识别杀伤癌细胞的能力。国际杂志《JAMA Oncology》发表了辉瑞关于PF-06801591皮下注射实体瘤的可行性评估数据：

该研究为持续进行的I期、开放标签、多中心、剂量递增的研究，共纳入40例局部晚期或转移性实体瘤患者，包括NSCLC，卵巢癌，小细胞肺癌，子宫内膜癌，黑色素瘤，肾癌等癌种。1期剂量递增试验中，25例患者接受每3周一次的静脉注射，注射剂量递增的PF-06801591,具体如下：0.5mg/kg,n = 2; 1mg/kg, n = 8; 3mg/kg, n = 8; 10mg/kg, n = 7。15例患者则为每4周一次皮下注射PF-06801591，剂量为300mg 。在数据截止时，静脉注射IV和皮下注射SC队列的中位随访时间分别为14.7和7.4个月。

最后结果显示：总体客观有效率为18.4%，疾病控制率为55%。皮下注射组的总生存期中位数为10.7个月，静脉给药组的总生存期中位数未测及。无论PD-L1表达高低，在所有剂量水平的队列中，患者都可以获益。

根据Clinicaltrials.gov网站的信息显示，辉瑞目前正在开展8项关于PF-06801591的临床试验，适应症涉及非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤和黑色素瘤等多个癌种。而其中的一项Ⅲ期临床研究（NCT04165317）则主要与国内即将开发的适应症密切相关，其意在评估高危NMIBC患者使用PF-06801591联合卡介苗(BCG)的疗效是否优于BCG单药治疗，直面在该细分疾病领域已获美国FDA批准的默沙东K药的市场竞争。

二.康宁杰瑞皮下注射给药的PD-L1单抗KN035

2019年ASCO会议上就已成功报道出其对实体瘤的疗效。美国的 I 期临床试验设计为3+3的开放性剂量爬坡试验，受试者为晚期无法手术的肿瘤患者；给药剂量分别为0.01，0.03，0.1，0.3，1.0，2.5，5.0和10.0 mg/kg，每周一次，皮下注射。截至2018年11月2日，17例患者进入队列扩展组，其中尿路上皮癌（n = 2），肝细胞癌（n = 2），肝内胆管细胞癌（n = 2），胸腺癌（n = 2），结肠直肠癌（n = 2）肾细胞癌（RCC，n = 3），鳞状细胞肺癌（n = 1）和卵巢癌（n = 1）。大多数受试者具有晚期疾病阶段，IV期（15/17）和III期（2/17）。共有7名受试者接受了放射治疗，16名受试者接受了手术，13名受试者接受了先前治疗的系统性抗癌治疗。没有人接受过先前的检查点抑制剂治疗。主要终点指标为受试者对 KN035的耐受性和药物的安全性，次要终点指标为评价 KN035的药代动力学特征、较大耐受剂量性能和单药的抗肿瘤疗效。

最后得出KN035的最佳剂量为10mg / kg（n = 3），本次试验未出现剂量限制性毒性(DLT)。三例患者已确认PR，包括一名2.5mg / kg的RCC受试者和一名5mg / kg的肝内胆管癌受试者，以及一名10mg / kg的胆管癌受试者。5例患者为疾病稳定SD。所以疾病控制率为47%。

三、红日药业的小分子口服PD-L1药物艾姆地芬（IMMH-010）

4月13日，红日药业在ClinicalTrials.gov上登记启动其PD-L1药物艾姆地芬（IMMH-010 ）治疗晚期恶性实体瘤的I期临床试验。该研究由广东省人民医院吴一龙教授担任主要研究者，计划入组96例恶性实体瘤患者,评估艾姆地芬60、120、240、360mg治疗恶性实体瘤的安全性和耐受性，确定艾姆地芬的最大耐受剂量和II期推荐剂量，同时评估食物对晚期实体瘤患者的药代动力学影响。

静脉输液PD1两大发展趋势，药物使用间歇期更长，剂量固定

八款上市PD1/PDL1药物使用方法：

纳武利尤单抗：推荐给药方案为3mg/kg剂量静脉注射，60分钟，每2周给药一次。

帕博利珠单抗：推荐给药方案为2mg/kg剂量静脉输注，30分钟以上，每3周给药一次。

特瑞普利单抗：推荐给药方案为3mg/kg剂量静脉注射，30~60分钟内完成，每2周给药一次。

信迪利单抗：推荐给药方案为200mg/次剂量静脉注射，30~60分钟内完成，每3周给药一次。

卡瑞利珠单抗：推荐给药方案为200mg/次剂量静脉注射，30~60分钟内完成，每2周给药一次。

替雷利珠单抗：推荐给药方案为200mg/次剂量静脉注射，30~60分钟内完成，每3周给药一次。

度伐利尤单抗：推荐给药方案为10mg/kg剂量静脉注射，每次输注需超过60分钟，每2周给药一次。

阿替利珠单抗：推荐给药方案为1200mg/次，每3周给药一次。

随着我们对于PD1/PDL1药物越来越熟悉，静脉输液的免疫药物在使用上也趋向患者便利方向发展。正如吴一龙教授在今年的CSCO的“新维度看免疫治疗”中提到，目前的免疫药物使用更加便利化：

（1）疗效确定情况下，治疗周期间隔延长：K药治疗周期从最初的每3周一次发展到每6周一次，疗效不减；O药从最初的每2周一次到目前的每4周一次，疗效不减！以前因毒性问题头疼的伊匹单抗也从最初的3周一次用药到目前的每6周一次用药，即使与O药双免联合也能达到不输化疗的安全性。减少患者出入院的次数。

（2）使用剂量更为固定化。免疫药物的体重用药带来了很多临床实际问题，很多患者朋友无法完好匹配完整使用药物瓶剂，造成减量或增量或浪费。而固定剂量使用方法的出现，提示在一定使用剂量范围内，不按体重进行的固定剂量用药与个体化体重用药并未表现出疗效差异。从帕博利珠单抗（2mg/kg、10mg/kg）和纳武利尤单抗（1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg）早期研究和疗效来看，免疫治疗的疗效和剂量并非呈绝对线性关系。目前国际O药和K药的说明书上均改为固定剂量用药模式！

（3）注射时间不断缩短。O药在今年的CheckMate-870研究中，采用纳武利尤单抗240 毫克，30分钟，每两周一次用药方式治疗晚期非小细胞肺癌。获得确定临床疗效的同时，安全性也非常可看，整体3级以上不良反应为12.8%，引起治疗中断的3级以上不良反应发生率仅为2%。2例（0.5%）患者出现了相关性死亡（心肌炎及肺部感染）。与按体重给药的078研究的安全性报道一致，证实了固定剂量短时间输注的用药方式在中国人群可行。