【原】ESMO重磅速递！ASCEND-8研究塞瑞替尼数据公布，再证其亚洲人群的优势！

一年一度的欧洲肿瘤盛会ESMO于9月份顺利线上举行，虽受疫情影响，未再现往年万人共聚的盛况，但群研荟萃，各展风采，全球肿瘤进展竞相面世，堪称饕餮盛宴。而其中，有一项临床研究，因其独特的用药方案设计和结果，显得分外耀眼，这就是来自目前国内上市的二代ALK抑制剂塞瑞替尼ASCEND-8研究更新，针对亚洲人群对比450mg随餐用药与750mg空腹用药的临床疗效及安全性分析。在当前以“各类强化治疗追求高疗效”的大趋势下，为患者寻找到了巧用药物性质减量使用，副作用大减、疗效不减的新模式。具有高度的临床启发意义和实用性，让我们一起来看看ASCEND-8带来的亚洲人群数据。 

一

ESMO对ASCEND-8塞瑞替尼研究的数据解读：疗效安全双重丰收！

研究背景：

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）为肺癌的常见驱动基因之一，在NSCLC中发生率约3-7%。二代塞瑞替尼自研发上市以来，分别获得了ALK克唑耐药后二线用药和ALK初治一线用药的地位，成为了ALK阳性患者重要的治疗方案。而该药也在2018年以450mg随餐正式在国内上市用于中国肺癌患者的治疗，并在2020年获得一线治疗适应症。

但在既往的研究中，塞瑞替尼以750 mg/d空腹口服的标准剂量使用时，很多患者出现了胃肠道不良反应，例如腹泻、恶心及呕吐等，约60%-80%患者因副反应而调整服药剂量或延迟治疗，极大地影响了治疗依从性。为此，ASCEND-8研究对塞瑞替尼的服药方式及剂量进行了探索。结果显示塞瑞替尼450 mg随餐服用与750 mg空腹服用具有相同的稳态血药浓度，但胃肠道不良反应明显改善，药物吸收更好，依从性更高，疗效有进一步获益的趋势。然而，ALK抑制剂，特别是塞瑞替尼对于亚洲人群的疗效究竟如何，一直未得到确认。此次ESMO大会公布的该项研究结果，专注于亚洲人群，填补了该项空白。

研究方法：

研究分析了ASCEND-8研究中入组的74例亚洲人群的治疗数据，对比分析了使用塞瑞替尼450mg随餐和750mg空腹用药治疗初治的局晚期或转移性亚洲NSCLC人群的疗效和安全性。入组患者中，90.5%的患者为IV期，37.8%的患者具有脑转移，35.1%的患者具有骨转移，20.3%的患者具有肝转移。

研究结果：

1. 有效性

数据分析显示，74例亚洲人群纳入此次研究分析其中29例患者接受了塞瑞替尼450mg随餐口服治疗；19例患者接受了塞瑞替尼600mg空腹治疗；26例患者接受了塞瑞替尼750mg空腹治疗。结果显示，三组的客观有效率ORR分别为82.8%(24/29)、78.9%(15/19)、76.9%(20/26)。疾病控制率DCR上，三组分别为96.6%(28/29)、89.5%(17/19)、88.5%(23/26)。无论在客观有效率还是疾病控制率上，塞瑞替尼450mg随餐使用患者组相较750mg空腹使用组，都表现出更高水平的近期疗效^【1】，对于患者早期疾病的控制助益更佳。同时，值得关注的是，与ASCEND8整体人群的两组有效率水平相比（78.1% vs 75.7%），亚洲人群数据获益更为明显！

2. 无进展生存期（PFS）和总生存（OS）

而减量随餐使用的近期疗效优势能否转化为远期优势呢？看一下PFS和OS数据。在无进展生存时间PFS上，750mg空腹患者组的中位PFS已达到，为8.2个月（5.4-16.6）,而450mg随餐组的中位PFS尚未达到，NE（16.9，NE），95%的置信区间低值已经远高于750mg组。PFS提升明显，3年PFS率高达58.9%^【1】！

ASCEND-8的随访时间长达37.65个月，中位OS尚未到达，但展示了36个月的生存情况，结果显示，450mg随餐组患者的3年生存率为93.1%（75.1%-98.2%），相较于750mg组的70.9%（47.9%-85.1%）的3年数据，超出了22%！PFS和OS上最新数据令人振奋，证明相比于750mg空腹，亚洲人群使用塞瑞替尼450mg随餐优势在远期疗效上更加显著！

3. 安全性

减量后，患者用药的安全性改观明显吗？我们回看ASCEND-8研究整体人群安全性，以及目前国内上市可及的ALK靶向药的研究中常见的不良反应谱，我们惊喜地发现，450mg随餐减量的举措起到了切实有效地降低副反应的效果，患者依从性显著提升，由于AE导致的治疗停止下降到7%！另外，在其他靶向药物常出现的胆红素升高、视力障碍和水肿方面，塞瑞替尼450mg随餐口服的发生率均为零！即使在不易处理的胃肠道毒性上，塞瑞替尼450mg的发生率也显著减低。

专门针对亚洲人群的研究数据在安全性方面又会给我们什么惊喜呢？根据此次ESMO研究结果显示，450mg随餐患者组无论在整体不良反应明显减低，分别为82.8%、78.9%及96.2%；但450mg随餐组仅1例患者发生了3/4级呕吐，无3/4级腹泻或恶心发生^【1】。 

从此次ESMO公布的ASCEND-8亚洲人群数据中，我们惊喜的发现，与西方人群相比，亚洲人群对450mg随餐使用的获益度更大，胃肠道副反应更低，获得了近期疗效和远期疗效的双重提升，而这些优势都得益于450mg随餐的给药方式让患者的治疗依从性大大提高。同时，减量使用又大大减轻了患者的经济负担，可谓“一箭三雕”。目前塞瑞替尼450mg随餐口服用法已经获得中国主管机关的获批，并纳入国家医保，同时塞瑞替尼仍然保留了慈善援助项目。减量减负、医保慈善三管齐下，期待能够将为中国患者带来更多的切实助益。

二

塞瑞替尼挑战另一大硬核，症状性脑转/脑膜转移再攻破！

相比驱动基因阴性的患者，驱动基因阳性的患者更容易发生脑转移。因此ALK突变的肺癌患者应尤为重视脑转移的预防和治疗。相比克唑替尼较差的脑转移控制能力，二代三代ALK抑制剂表现出较好的入脑效果。在ALK的靶向药物的临床研究中，都非常重视脑转移患者人群的纳入，根据ASCEND2研究数据显示，塞瑞替尼对于脑转的颅内疾病控制率可以达到70%-80%^【2】。

但是脑转也有分类，细细分析各类试验，我们会发现，大部分的研究只纳入了经治的/稳定性的脑转移患者，排除了新发的或进展性的这类临床病情危急的患者人群。而这类人群的中位生存时间仅为稳定型脑转人群的近乎一半^【2】。因此严格来说，之前的各类ALK靶向药物研究根本无法对于症状性脑转移人群的靶向用药提供理论依据。正是因为注意到了临床试验的盲点，塞瑞替尼在研究设计时，并未刻意规避该类人群反而知难而上。在早期的ASCEND-2和ASCEND-4研究中，就纳入了一定比例的症状性脑转患者。这些有症状/进展期脑转移患者在接受塞瑞替尼治疗后，能获得45%、46.3%的颅内有效率、颅内疾病控制率高达80%^【3、4】！

在ASCEND-4研究中，脑转移患者中高达60%的患者为症状性进展期脑转移患者，在这样的受试者群体中，研究结果显示的完全缓解率依然高达20.4-25%，这不得不说是为进展期的脑转患者点燃了希望之火。

为了进一步验证塞瑞替尼对于症状性脑转以及更为恶性的脑膜转移的疗效。塞瑞替尼专门开展了一项新的临床研究----ASCEND7研究，这是首个也是目前唯一一个只针对症状性脑转移和脑膜转移的患者的TKI疗效探究。按照患者既往是否放疗、用过TKI靶向及脑膜转移共分为五个组别，所有患者接受塞瑞替尼750mg的治疗用药。

结果显示，在组1-4，IDCR分别为71.4%、85%、75%、75%。基线有可测量脑转移患者的IDCR更是高达75%-85%不等^【5】。这表明，对于ALK+的NSCLC有症状/进展期脑转移患者，无论之前是否接受过ALK抑制剂克唑替尼治疗，无论之前是否接受过脑部放疗，研究数据都在指示着塞瑞替尼具备确切疗效的巨大潜能。

脑膜转移患者的生存预后极差，在传统治疗手段下，脑膜转移患者的中位OS仅3个月。而ASCEND-7研究中组5脑膜转移患者的有效率达20%，疾病控制率达到66.7%，中位OS达7.2个月^【5】。

ASCEND-7研究证明了塞瑞替尼对于不同情况下的症状性脑转移和脑膜转移都有很好的颅内控制力。基于此，在2019年的泛亚ESMO指南中，塞瑞替尼被作为有颅内转移患者的一线治疗推荐^【6】。

塞瑞替尼的这波“硬核操作”为ALK症状性脑转移患者的诊疗提供了重要的理论数据，更验证了塞瑞替尼在控脑上的实力和潜能！而另外值得细分析的是，作为脑转移主要的治疗手段放疗，放疗与靶向之间的协同性也被考究。比较各类研究，我们发现，放疗对于塞瑞替尼的颅内疗效的发挥并未影响。但是在研究中显示，对于之前接受过放疗的ALK患者，接受阿来替尼的颅内有效率为35.8%；要比之前未接受过放疗的患者使用阿来替尼颅内有效率58.5%明显减低^【7.8】。

总 结

ASCEND-8研究塞瑞替尼450mg随餐使用为我们亚洲人群患者带来多重助益。副反应下降能够帮助患者提高治疗的依从性，疗效提升和费用的降低也能够减轻患者的经济负担，在实现诊疗目的的同时更多的保障患者的正常生活质量。对临床研究的严谨态度和攻坚精神也为症状性脑转移患者的诊疗带来了更多希望和理论指引。让我们期待未来有更多药物研究，贴近临床现实，解决患者痛处，实现药物治疗的升级优化！

金波 教授

中国医科大学

附属第一医院

肿瘤内科 副主任

• 中国老年学学会肿瘤专业委员会肺癌分委会常委

• 中国老年学学会肿瘤专业委员会姑息与康复分委会常委

• CSCO血管靶向委员会委员

• CSCO神经系统肿瘤专委会委员

• CSCO心脏病学专委会常委

• 中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会委员

• 中国医学教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会常委

• 中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会副主任委员

• 北京肿瘤防治研究会肺癌专业委员会副主任委员

• 北京肿瘤防治研究会免疫专业委员会副主任委员

• 北京医学奖励基金会肺癌青委会常委

• JCO中文版肺癌专刊编委

声明：本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批，相关临床研究可能缺乏中国患者的数据。

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参考文献：

1.https://cslide./esmo2020/attendee/confcal_2/presentation/list?q=ceritinib

2. Julio Sánchez de Cos , M Agustín Sojo González, María Victoria Montero, et al. Non-small cell lung cancer and silent brain metastasis. Survival and prognostic factors. Lung Cancer 2009 Jan;63(1):140-5. doi: 10.1016/j.lungcan.2008.04.013. Epub 2008 Jun 16.

3. Crinò L, Ahn MJ, De Marinis F, et al. Multicenter Phase II Study of Whole-Body and Intracranial Activity With Ceritinib in Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy and Crizotinib: Results From ASCEND-2[J]. J Clin Oncol. 2016 Aug 20;34(24):2866-73.

4. Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study[J]. Lancet. 2017 Mar 4;389(10072):917-929.

5. https://oncologypro./meeting-resources/esmo-2019-congress/Results-of-the-ASCEND-7-phase-II-study-evaluating-ALK-inhibitor-ALKi-ceritinib-in-patients-pts-with-ALK-non-small-cell-lung-cancer-NSCLC-metastatic-to-the-brain

6. Y-L Wu , D Planchard , S Lu ，et al. Pan-Asian adapted Clinical Practice Guidelines for the management of patients with metastatic non-small-cell lung cancer: a CSCO-ESMO initiative endorsed by JSMO, KSMO, MOS, SSO and TOS. Ann Oncol. 2019 Feb 1;30(2):171-210. doi: 10.1093/annonc/mdy554.

7.  D.W. Kim, R. Mehra, D.S.W. Tan, E. Felip, L.Q.M. Chow, D.R. Camidge, et al.Intracranial and whole-body response of ceritinib in ALK inhibitor-naïve and previously ALK inhibitor-treated patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (NSCLC): updated results from the phase 1, multicentre, open-label ASCEND-1 trial Lancet Oncol, 17 (2016), pp. 452-463

8. Shirish M Gadgeel , Alice T Shaw , Ramaswamy Govindan，et al. Pooled Analysis of CNS Response to Alectinib in Two Studies of Pretreated Patients With ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2016 Dec;34(34):4079-4085. doi: 10.1200/JCO.2016.68.4639. Epub 2016 Oct 31.