基于机器学习的多模态神经影像学与自主神经活动参数或可预测疼痛

目前临床疼痛评估主要依赖于主观自我疼痛评分，其本质上是主观的，且受多维变量的显著影响。虽然疼痛的客观生物标志物可以在很大程度上帮助疼痛诊断和新疗法的开发，但目前尚无临床疼痛预测的可靠标志物。本研究通过以特定个体化的躯体动作来加重慢性腰痛（cLBP）患者的临床痛感，以产生轻度疼痛和相对高度疼痛两种状态，然后根据脑成像（静息状态血氧水平依赖性和动脉自旋标记功能成像）和自主神经活动（心率变异性）特征建立3种机器学习模型，以预测患者的临床疼痛强度。研究发现，以上三个参数组合时对患者疼痛程度的预测作用显著（准确度92.45%，AUC0.97）；丘脑、前额叶和后扣带回皮质的脑血流量增加，以及前额叶和后扣带回皮质的初级躯体感皮层连接增加，都对疼痛分类具有重要意义。

本文章是由来自哥伦比亚大学的神经内科、神经外科和纽约大学精神科医生共同完成的。

背景：

虽然自我疼痛强度评分是临床疼痛评估的金标准，但该评分具有高度的变异性，缺乏客观的疼痛生物标志物使慢性疼痛管理不佳（如阿片类药物滥用）。因此，开发定量、客观的生物标记物/预测因子以协助诊断、估计预后、预测治疗效果，对对抗慢性疼痛具有重要意义。越来越多的研究表明，中枢神经系统异常活动与慢性疼痛中的异常痛感关系紧密，这可能涉及多种脑网络和连接的异常活动，比如默认模式网络、沉默网络和感觉运动网络以及感觉传入的放大。而且，一系列中枢异常活动可延伸至自主神经系统。最近的一项荟萃分析发现，慢性疼痛患者的高频心率变异性（HFHRV）降低，这表明副交感神经调节功能减弱也与慢性疼痛有关。由于脑成像和自主神经活动参数可能捕捉到疼痛体验的客观度量，使多模态机器学习技术受到关注。本研究建立了多变量机器学习模型，从中枢和自主神经系统活动特征中“学习”，然后对临床疼痛强度分类并预测。本研究通过特定躯体动作来调节慢性腰痛患者的疼痛，创建可控的疼痛和较高疼痛的两种临床疼痛状态。多模态特征包括静息态初级体感皮层连接（S1CONN）、全脑局部脑血流（rCBF）和高频心率变异性（HFHRV），并应用多模态组合机器学习方法对临床疼痛强度进行分类和预测。

方法：

该研究共纳入马萨诸塞州总医院的71名cLBP患者，入选标准：（1）年龄18-60岁的cLBP患者（持续时间大于6个月），（2）试验前2周内平均LBP强度大于4/10（0：无疼痛，10：最痛），（3）英语流利（4）能通过身体动作来激发或加重cLBP。排除标准：（1）腰痛病因特殊（如癌症、骨折、椎管狭窄和感染），（2）膝下延伸的神经根疼痛，（3）复杂的背部问题，背部手术史或研究时须进行手术，以及与cLBP有关的未解决的医疗法律/残疾/工人赔偿索赔，（4）重大系统性或神经精神疾病。（5）过去2年内药物滥用史，（6）磁共振成像（MRI）扫描的禁忌症（如心脏起搏器、金属植入物、幽闭恐惧症和妊娠），（7）每天使用大于60mg吗啡当量的阿片类或类固醇。在MRI扫描过程中，所有患者在进行LBP加重操作之前和之后进行两次扫描，以收集不同临床疼痛状态下的多模态数据。神经影像学数据包括静息状态功能磁共振成像（fMRI），有两种方法：（1）使用伪连续动脉自旋标记（PCASL）成像的rCBF和（2）使用血氧水平依赖（BOLD）成像的初级体感皮层连接性（S1CONN），以及自主神经系统数据包括高频心率变异性（HFHRV）。因此，rCBF、S1CONN和HFHRV测量不同临床疼痛强度下中枢和自主神经系统处理的独特维度。患者在每次fMRI扫描运行和操作前后对腰痛强度（0-100，0:无疼痛，100:可想象的最大疼痛）进行评分。最终53名患者成功完成试验。本研究使用SPM（统计参数映射）、FSL（FMRIB的软件库）、AFNI（功能性神经图像分析）和FreeSurfer软件包中的工具对功能性MRI数据进行预处理。使用支持向量机（SVM）、支持向量回归（SVR）算法对数据进行统计分析。

结果：

使用成对SVM方法，可以显示患者的基线疼痛水平，以及患者前后疼痛差异（图1A）。成对SVM分类区分“前-后”和“后-前”参数差异（图1B）。对每个参数应用成对支持向量机分类（即S1CONN、rCBF和HFHRV）独立产生支持向量机分类权重和决策响应（即支持向量机权重和每个患者每个模式的特征/体素值之间的点积），其中，分类由这些响应值确定（图1C）。成对支持向量机分类发现3个参数对患者疼痛强度分类均有显著作用（rCBF：准确率81.13%，AUC 0.90，TP/TN/FP/FN 543/10/10/43；S1CONN：79.24%，0.85，42/11/11/42；HFHRV：67.92%，0.81，36/17/17/36）。

图1. 支持向量机（SVM）对疼痛程度的分类

将样本随机分解为训练（Train）和测试（Test）两个数据集（图2A）。分组后用每个患者的每个临床疼痛强度等级和相应的多模式特征（rCBF、S1CONN和HFHRV）来计算决策响应（图2B），决策响应将支持向量机模型区分较低和较高疼痛状态的可信度与一系列临床疼痛分级对应的原始特征联系起来（假设S1CONN支持向量机映射中的一个特定体素显示出高正权重；支持向量机权重与特定临床疼痛强度对应的S1CONN体素强度的点积将产生高度的阳性决策）。然后用训练数据集中的决策响应及其相应的临床疼痛强度等级来建立SVR模型（图2C）。

图2. 支持向量回归（SVR）对不同患者疼痛程度的预测

患者进行相应躯体运动后平均LBP强度增加（图3A）。基线临床疼痛水平的变异性很大，范围从0-72.5/100（图3B）。

图3. 躯体运动对疼痛程度的影响

rCBF的成对支持向量机加权图表明，增加的大脑皮层下和皮层（包括丘脑、前额叶和后扣带回皮质）血流量以及减少的S1/M1血流量可以对疼痛分类（图4A）。对于S1CONN，通过增加初级体感皮层的连接，减少内侧前额叶皮层连接，将临床疼痛分为高和低两类（图4B），

图4. 大脑特征与低和高临床疼痛强度状态的分类

与单个参数相比，组合多模态参数分类性能最佳（图5）(S1CONN 和rCBF: P< 0.001, HFHRV: P=0.007)。随机分组为训练数据集、测试数据集后，临床疼痛强度分布均匀(疼痛评分: 训练数据集43.3±23.76/100, 测试数据集43.45±20.90, P =0.98).。结合3个多模式参数（即S1CONN、rCBF和HFHRV的决策响应）预测疼痛强度评分，训练数据集Pearson’s r =0.52, RMSE =20.51，测试数据集r =0.63, P =0.02, RMSE =16.69, P ＜0.001（图6）。

图5. 联合参数对疼痛分类的ROC曲线

图6. 多模态参数对LBP程度的预测

讨论：

本研究通过引入和评估用于预测临床疼痛强度的3种生物标记物，采用基于机器学习的预测模型评估cLBP患者的中枢和自主神经活动数据。填补了临床疼痛生物标记物研究领域的一个重大空白。研究者通过设定个体化的躯体运动加重疼痛，以形成相对较低和较高两种临床疼痛状态，通过机器学习对数据进行学习，随之对疼痛做出分类、预测。每个生物标记物都提取自痛觉的中枢和自主神经活动的独特生理特征。例如，rCBF是从ASL功能磁共振成像中获得的，它捕捉到大脑活动中缓慢状态变化，这些变化可能与疼痛加剧有关。S1是来自相关身体区域的伤害性传入信息的主要编码节点，S1CONN捕获fMRI数据中S1相关的全脑连接性的时间一致性。对这些脑成像数据使用了全脑预测模型，增强了预测能力。HFHRV捕捉到与临床疼痛感知变化相关的自主神经活动改变。重要的是这些多模式生物标记物，能够对cLBP患者自身和不同患者之间不同程度的疼痛进行预测并产生预测的协同效应。结果显示，组合多模态参数（S1CONN、rCBF和HFHRV）对同一患者的疼痛程度分类具有较高的准确性。此外，该模型还可用于不同患者临床疼痛评分的预测。

支持向量机加权图揭示了大脑活动与临床疼痛强度密切联系。例如，rCBF参数加权地形图包含皮质下区域（如丘脑）和皮质疼痛处理区域（如前额叶皮质和腹后扣带回皮质）的正预测权重。已知丘脑等区域对伤害性刺激和疼痛处理具有显著作用，前额叶皮质与临床疼痛感知有着密切的联系，后扣带回与剧烈疼痛有关。对于S1CONN，S1和前沟皮质之间的交流增加是疼痛分类的重要特征。反过来，对于rCBF图中的S1/M1负预测权重也很明显。有趣的是，之前的分析也表明慢性疼痛患者的S1亚区之间的连接性降低。总的来说，这些阳性和阴性权重区域是情感、认知和感觉多维体验的脑网络的关键节点。

虽然迷走神经调节功能改变对相对较高和较低临床疼痛状态的预测联系密切，但本研究结果显示HFHRV分类准确性较低。相比于大脑成像指标所包含的数千个特征/体素，HFHRV度量精度低的主要原因可能是该度量只是单一的一个特征性参数，导致一维特征的局限（图1B）。未来的研究应该包含多个自主神经活动指标，如时域和频域心脏信息、电刺激皮肤反应和瞳孔测量等，以获得多维特征空间和更好的模型性能。

通过随机分配相同比例的运动前后数据到各自的训练和测试数据集中，可以减轻诸如时间、个体自我疼痛评价差异等因素的影响。多模态脑成像的数据融合技术利用了结合每种数据的特点来增强预测。然而，这种多模态组合预测技术的应用仍然有限。可以尝试进一步扩展到包括其他脑成像（如结构磁共振成像、扩散张量成像、正电子发射断层成像、化学位移成像、磁脑成像和脑电图）、生理/自主神经活动（包括心率变异的时域和其他频域指标，电皮肤反应和瞳孔测量）、行为（如面部表情和身体姿势）、情绪/情感参数（如疼痛和焦虑状态）、定量感觉测试措施，以及涉及疼痛不同方面的参数（如感觉、情感和认知）。

结论：

本研究中创建的临床疼痛分类和预测模型可能最终会在临床实践中得到应用，并有助于在没有患者报告评分的情况下预测临床环境中的疼痛强度（例如无法沟通的病人）。结合一些非神经影像学参数对疼痛进行预测，可以为临床实践提供一种更具成本效益和更快的方法。然而，这一领域仍处于初级阶段，目前关于这种多变量预测模型的共识是，它们不应代替主观临床疼痛评分，而应与之结合使用。这些方法可帮助理解临床疼痛的潜在机制。

“神麻人智”点评

目前对疼痛的评估依然停留在主观评级阶段，客观的疼痛预测生物标记物无疑对疼痛的诊疗至关重要。随着人工智能的快速发展，许多研究尝试用新的视角对疼痛进行观测、干预。本研究使用支持向量机（SVM）对临床疼痛状态分类，因为该算法具有高精度和易解释性，SVM算法通过寻找最佳的决策边界，最大限度地分离特征数据。以线性支持向量回归（SVR）算法比较不同患者疼痛程度并预测数据采集时患者的临床疼痛强度。线性SVR试图找到一个误差最小线性函数，该函数适合所有连续数据点（在本例中为临床疼痛强度分级）。支持向量回归适合于预测连续变量，而支持向量机的目标是分离数据类。机器学习从一组临床相关数据中提取“特征”，然后用计算机算法从这些特征中“学习”并形成预测模型，该模型可应用于新的数据集或个体，以诊断性地预测疾病状态或/和治疗效果。目前多模态机器学习技术已通过神经影像学数据提取出诱发实验性疼痛的脑信号。然而，基于神经影像学的疼痛预测，尚处于发现阶段，其应用主要局限于对大脑活动模式的识别；对比有害的刺激在健康、无痛苦的个体中诱发疼痛和非疼痛状态；以及对实验疼痛评分的估计。目前，没有一项研究试图对临床疼痛状态进行分类或预测数据采集时的临床疼痛分级，从而提供更大的临床相关性。没有研究试图结合多模态（中枢和自主神经系统）参数来使用机器学习技术促进临床相关疼痛状态的预测。本研究中，为了准备用于SVR分析的数据，每个临床疼痛评分被视为一个独立的样本。并将样本随机分解为训练（Train）和测试（Test）两个数据集。分组后使用每个患者的每个临床疼痛强度等级和相应的多模式特征（rCBF、S1CONN和HFHRV）来计算权重，以利用多参数的协同作用，提升预测精确度，并将预测的疼痛分级与患者报告的真实疼痛分级进行比较。结果显示机器学习对疼痛预测具有一定优势。但该研究仅对53名患者进行分类、回归和参数评估与比较。对HFHRV的计算原始数据来自受试者手指的脉冲信号而不是心电图，虽然数据预处理排除了伪迹，但基于手指脉冲的HFHRV并不像ECG那样常用，也没有ECG那样有证据支持。该研究中机器学习方法引入的模型包含了临床疼痛的生物标记物及其多种临床应用，有助于非交流性患者的疼痛评估和确定疼痛的客观内在特征，这些内在特征可用于未来对疼痛的纵向研究，对发现对抗慢性疼痛的新方法或有重大意义。基于机器学习疼痛预测的多模态模型走向临床尚须大量的临床数据支持。

（编译：曹书梅；述评：张军）

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