【原】NOD-SCID小鼠发展历史

1980年，美国FoxChase癌症研究所Bosma博士在饲养C.B-17/lcr小鼠群中发现C.B-17的突变系（常染色体隐性突变），后将该小鼠称为SCID小鼠（SCID即Server Combined Immune-deficiency缩写），C.B-17小鼠携带了来自C57BL/Ka的免疫球蛋白重链1g-1b等位基因，除此之外与BABL/c小鼠基因完全相同，因此SCID小鼠的遗传背景与BABL/c基本相同。

由于突变产生了严重的联合免疫缺陷症状，影响了免疫细胞T/B等淋巴细胞的正常发育，胸腺、脾、淋巴结的重量不及正常的30%，但是该小鼠具有正常的NK细胞、巨噬细胞及粒细胞，SCID鼠DNA修复及编码淋巴细胞上的抗原特异受体的基因缺陷，大多数纯合子无可见IgM，IgG1，IgG2a，IgG2b，IgG3或IgA，因此，SCID鼠可接受异种基因和异种移植。但是SCID鼠会有渗漏现象，在生长过程中具有少量的淋巴细胞，产生少量的免疫球蛋白，并随着年龄增长与抗原暴露刺激下增加，但是这种现象不会遗传。

上世纪70年代，NOD（Non Obese Diabetes，即非肥胖糖尿病小鼠的简称）起源于日本商业公司的ICR小鼠，由大藤博史、吉田等人先后培育至13代时，得到两个血糖水平差异明显的亚系（正常血糖亚系和高血糖亚系），之后由前田接管并在这2个品系中各取几对小鼠送检糖尿病表型和评估，结果发现一只来自正常血糖亚系的雌性小鼠存在多尿和尿糖阳性以及体重减轻的症状，但是血糖正常，他们为这一老鼠命名为“mt小鼠”。

后来牧野进将第20代mt小鼠置于SPF环节下饲养，直到1980年，这只小鼠自发胰岛炎和胰岛素依赖性的糖尿病性状已经完全固定下来，品系的名称也被改为NOD。1984年，NOD走出日本，并在美国和澳大利亚等国建立新的繁殖种群。经研究可知，NOD小鼠除了血糖异常外，还存在天然免疫缺陷，如补体系统、巨噬细胞缺陷等，它的巨噬细胞对人源细胞吞噬作用弱，同时，NOD小鼠的SIRPA与人类CD47亲和力高，因此后来NOD发展成为明星缺陷动物背景品系，比其它品系更适合人源移植物的定植。自发I型糖尿病模型的NOD小鼠，其培育成功不仅为研究自身免疫性糖尿病和胰岛细胞损伤提供了不可替代的模型工具，同时也促进了I型糖尿病早发现、预防和治疗的进展（常见的糖尿病主要分两种类型，其中I型糖尿病是一种因遗传易感导致患病个体胰腺中产生胰岛素的β细胞受自身免疫攻击破坏而致功能丧失，无法分泌胰岛素而形成的疾病）。

1995年，JAXLAB的Lenny Shultz团队在前人工作的基础上将C.B17-scid鼠回交到NOD鼠背景上获得NOD-SCID（Non-obeseDiabetes-scid）鼠，它既保留了SCID鼠的T细胞和B细胞缺失，又保留了NOD鼠背景上的先天免疫系统（补体系统、NK、DC和巨噬细胞）部分功能的障碍。NOD-SCID鼠是免疫缺陷程度比较高的一种，但是它仍有残留的NK细胞。

NOD-SCID应用领域

• 糖尿病和肥胖症研究：I 型糖尿病分析

• 癌症研究：肿瘤抑制、诱发淋巴瘤等

• 毒理学研究、病毒学研究

• 工具鼠：免疫与炎症研究、同种移植、异种移植

• 与Prkdcscid基因相关的免疫与炎症研究、内部器官的研究

FAQ

1、Prkdc与Rag1在VDJ重排中功能的区别是什么？

• Rag1/2在VDJ重排中调控基因的剪切，Prkdc调控剪切之后的修复。

2、NOD-SCID小鼠与其他背景上引入scid突变相比有什么优点？

• 泄漏率低。通常情况下，SCID鼠检测不到IgM, IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3, 或IgA。但随着发育成熟，一些SCID小鼠存在少量淋巴细胞，能自发发生部分免疫反应，该渗漏特征不遗传，且在不同遗传背景中泄漏程度不同：在 C57BL/6J 和 BALB/c 背景上泄漏率高；在C3H背景上较低；在NOD背景上泄漏率极低。因此，在NOD鼠背景中引入scid突变，可使得免疫缺陷渗漏大大降低。

• 全身性广泛性的免疫缺陷。Prkdcscid是自发突变的，最初在BALB/c同类系品系C.B-17中被发现突变。尽管C.B-17-scid也是T和B细胞缺失的，但是C.B-17–scid小鼠仍然具有NK和骨髓细胞功能。明NOD近交系小鼠在重要的体细胞和细胞免疫活性方面具有原始的缺陷，所以跟C.B-17-scid和C57BL/6-scid小鼠相比起来NOD-scid小鼠具有全身性广泛性的免疫缺陷。

3、NOD小鼠的特点是什么？

• 非肥胖型糖尿病小鼠是目前最常用的胰岛素依赖、Ⅰ型糖尿病的模型。通过病理学观察发现，NOD小鼠自身免疫性胰岛炎最早发生于4周龄，因而可能影响受孕率，导致早期发病小鼠不孕，发病较晚的小鼠受孕后平均初产天数、平均产仔数、平均离乳数、平均离乳率以及平均胎间隔都未受影响。对该品系小鼠的选种，宜将离乳幼鼠均予保留，发现亲代发病，则需及时交配。

• NOD小鼠发病后，充分呈现该品系小鼠糖尿病的生理生化特征即：尿频、多饮、高血糖的症状。在几周的时间内，血糖迅速升高，饮水量剧增，大量地排尿，体重迅速下降，在这个过程中，患鼠血糖呈先迅速上升，后逐步下降，但仍维持高于正常值的状态，体重直线下降，最后昏迷而死亡。

• 在适当的动物饲料饲喂下，雌性NOD小鼠6-7月龄时糖尿病发病率可达70％～80％。发病率与饲料有关。经121 oC、30 min高压蒸汽灭菌后饲喂，高压蒸汽灭菌会破坏饲料的营养成份，尤其对蛋白质、脂肪、水溶性维生素的破坏较严重。在NOD小鼠离乳后分别给予高蛋白饮食（蛋白质含量55％）和低蛋白饮食（蛋白质含量15％）饲喂，发现高蛋白饮食组平均糖尿病发病时间（19.7±1.3 d）较低蛋白饮食组（23.5-1.1 d）两者经检验差异显著（P<0.05）。