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非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病例的80-85%。大约20%的非小细胞肺癌患者被诊断为IIIA期(N2)，虽然预期可通过手术切除，但预后仍较差，中位无进展生存期为13个月，3年总生存率为30%，在过去25年中没有取得重大治疗进展。那么，有没有其他更好的治疗方案可以提高可切除的IIIA期非小细胞肺癌患者的生存率，延长患者的寿命呢？新辅助治疗。然而，新辅助化疗实现完全病理缓解（pCR）的比例只有4%（0-16%），并且尚未在NSCLC中得到验证[1]。不过，近期“新辅助免疫治疗”方案显示可以提高治疗的整体效果，比如CheckMate159研究[2]（纳武单抗单药）：pCR率为10%（complete pathological response，病理完全缓解，2/20），MPR 率（major pathological response，病理缓解，新辅助治疗诱导的肿瘤消退在病理上残留肿瘤<10%）为45%（9/20）；另一项，“阿特珠单抗+化疗”[3]，pCR率为33%（10/30），MPR 率为57%（17/30）。但是，两项研究均包括I期或II期NSCLC患者，对IIIA期这个特殊级别的NSCLC效果并不确切。今天，我们与大家分享近期在《Lancet Oncol》发表的首个评估“免疫+化疗”新辅助治疗在潜在可切除IIIA期NSCLC患者中的可行性、安全性、抗肿瘤活性和生存结果的研究。 
NADIM研究（NCT03081689）是一项在西班牙18家医院进行的开放标签、多中心、单臂2期试验。2017年4月26日至2018年8月25日，共46名患者入选并接受了新辅助治疗。纳入标准：18岁或以上，IIIA期NSCLC，PS评分：0-1分，必要的脏器功能以及FEV1≥1.2L。排除标准：EGFR、ALK阳性，自身免疫性或感染性疾病，正在进行的全身皮质类固醇或其他免疫抑制治疗；有症状的3级或4级间质性肺病病史；有明显并发恶性肿瘤。新辅助治疗方案：3个周期的纳武利尤单抗360mg IV Q3W + 紫杉醇（paclitaxel）200mg/m2 +卡铂（carboplatin）AUC6 IV Q3W化疗。在完成新辅助治疗后，手术前进行肿瘤评估。在完成3个周期的新辅助治疗后的第3或4周进行手术。辅助治疗方案为纳武利尤单抗240mg IV Q2W，4个月和纳武利尤单抗480mg IV Q4W，8个月，术后辅助治疗共12个月。主要终点是24个月时无进展生存（PFS）率；次要终点为3年的总生存(OS)率等。截止2020年1月31日，所有患者都接受了新的辅助治疗，因此被包括在调整意向治疗人群中（modified ITT population，MITTP）。46例患者中有41例(89%)接受了手术，所有患者均获得肿瘤完全切除，无相关并发症或死亡。在41名接受手术的患者中，37名(90%)接受了至少一个周期的nivolumab辅助治疗，因此被纳入了符合方案人群(per-protocolpopulation)。中位随访时间为24.0个月(21.4-28.1)，辅助治疗中位治疗时间10.8个月(10.4-11.0)。中位PFS和中位OS均未达到。
1. 在MITT人群中，46名患者中有9名(20%)疾病进展或死亡：3名(7%)未接受手术的患者有疾病进展并死亡，6名接受手术的患者(13%)有疾病进展，其中2名(4%)死亡。12个月、18个月和24个月的无进展生存率分别为95.7%(95%CI 83.7~98.9)、87.0%(73.3~93.9)和77.1%(59.9~87.7)(图2A)；2. 在方案人群中，12个月、18个月和24个月的无进展生存率分别为100%(95%CI不可估计)、91.9%(76.9~97.3)和87.9%(69.8~95.3)。1. 在MITT人群中，12个月、18个月、24个月总生存率分别为97.8%(95%CI85.5~99.7)、93.5%(81.1~97.8)、89.9%(74.5~96.2)(图2B)；2. 在方案人群中，12个月、18个月、24个月总生存率分别为100%(95%CI不可估计)、97.3%(82.3~99.6)、97.3%(82.3~99.6)。1. 根据RECIST1.1标准，ORR为76%(35/46)，CR为4%(2/46)，PR为72%(33/46)，SD为24%(11/46)。在新辅助治疗期间没有患者出现疾病进展。37例接受Nivolumab治疗的患者中，33例(89%)在检查或CT影像上已没有发现疾病的证据。2. 41例接受手术的患者中，pCR为63%【26/41，9名疾病稳定的患者中有3名(33%)和30名部分缓解的患者中有22名(73%)】，MPR 为83%(34/41)，降期率为90%(37/41)。在46名患者中，43名(93%)在新辅助治疗期间发生了与治疗相关的不良事件，14名(30%)发生了3级或更差的治疗相关不良事件；然而，这些不良事件都与手术延误或死亡无关。最常见的3级或更严重的与治疗相关的不良事件是脂肪酶升高(7%)和发热性中性粒细胞减少(7%)。本研究结果支持在可切除的IIIA期非小细胞肺癌患者“化疗+免疫”的新辅助免疫治疗，并且安全性良好，使之成为一种可以治愈的疾病。 不过，本研究样本量小存在一定局限性，期待后续大样本随机对照研究。参考资料 1. HellmannMD, Chaft JE, William WN Jr, et al. Pathological response after neoadjuvantchemotherapy in resectable non-smallcell lung cancers: proposal for the use ofmajor pathological response as a surrogate endpoint. Lancet Oncol 2014; 15:e42–50. 2. FordePM, Chaft JE, Smith KN, et al. Neoadjuvant PD-1 blockade in resectable lungcancer. N Engl J Med 2018; 378: 1976–86. 3. ShuCA, Gainor JF, Awad MM, et al. Neoadjuvant atezolizumab and chemotherapy inpatients with resectable non-small-cell lung cancer: an open-label, multicentre,single-arm, phase 2 trial.Lancet Oncol 2020; 21: 786–95. 4. DOI:https:///10.1016/S1470-2045(20)30453-8
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