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肝豆状核变性是常染色体隐性遗传病, 又称Wilson病, 是一种铜代谢障碍疾病, 主要导致肝硬化和脑部基底节改变为主的脑部变性疾病。正常人每天从食物中吸收铜2~4mg, 仅2 mg左右由肠道吸收入血。进入血液的铜离子先与白蛋白疏松结合, 然后被运送至肝脏。在肝脏内, 90%的铜与a2球蛋白结合, 形成具有氧化酶活性的牢固的铜蓝蛋白后再释入血液中, 仅约5%与白蛋白或组氨酸等氨基酸和多肽疏松结合, 其大部分经胆道系统排泄, 再有微量铜从尿及汗液中排出体外。肝豆状核变性患者肝脏铜蓝蛋白合成减少并且通过胆汁排铜障碍, 因此与白蛋白疏松结合的铜显著增加, 铜易于弥散到其它组织, 例如中枢神经系统、肝脏、肾脏、角膜等, 引起各脏器形态结构破坏与功能改变。同时, 由于铜无法从胆汁排泄, 只能从肾小球大量滤出, 也会导致肾损害。另外, 体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用, 产生神经精神症状和肝脏症状。但是因其基因表型多样, 临床症状千变万化[1], 患者多由于震颤、癫痫等症状来诊, 甚至偶有因闭经来诊[2]的情况, 极易被误诊,而肝豆状核变性若能早期对症治疗, 患者的神经系统症状能完全改善,否则会致残或致死。因此, 及时作出准确诊断具有重要意义。 1 资料与方法1.1一般资料本研究回顾性分析2004年1月至2016年6月来我院行磁共振检查的11例肝豆状核变性患者的颅脑MRI图像。诊断标准: (1) 角膜色素环 (K-F环) ; (2) 铜蓝蛋白<200mg/L; (3) 24 h尿铜>40μg; (4) 肝脏铜染色 (+) 及肝铜含量>250μg/g肝干重; (5) 基因ATP7B变异。满足1+2+3、1+3+4、1+3+5、2+4或2+5任何一个均可。11例患者中, 男5例, 女6例;年龄19~40岁, 平均年龄23岁。临床表现:肢体震颤、肌强直或言语不清、手抖等锥体外系症状, 癫痫, 肝硬化及角膜色素环K-F。实验室检查:11例 (100%) 铜蓝蛋白<2.16μmol/L,12例 (92.3%) 铜氧化酶 (Sco) <0.2活力单位。见表1。 1.2 方法全部检查均在GEsignal 3.0T超导型磁共振上完成, 患者仰卧位, 采用8通道头颅线圈。扫描序列为快速自选回波序列, 包括横断面T1WI、T2WI、FLAIR, 矢状位T2WI序列。横断面扫描范围:从颅底至颅顶。矢状面扫描范围包括两侧颞部所有脑组织。扫描参数:T1WI:TR/TE=2 962/7.9 ms, T2WI:TR/TE=5 100/117 ms, 层厚:5 mm, 层间距1 mm。 2 结果2.1 病变累及部位肝豆状核变性可累及脑部多个核团。3例累及大脑皮质表现为脑沟增宽、加深, 10例累及白质表现为白质萎缩后出现侧脑室扩张。3例累及小脑表现为小脑萎缩, 脑沟加深。11例均累及脑部豆状核灰质核团和脑干, 表现为信号异常。6例还累及丘脑, 表现为信号异常。见表2。 2.2 病变信号特点病变累及脑部灰质核团和脑干核团, 导致信号异常, 可表现为T2WI图像上高/低/混杂信号, 病变在T1WI上均为低信号。所有病例均累及豆状核, 72.7% (8/11) 表现为T2信号减低, 26.3% (3/11) 表现为T2信号混杂。累及丘脑者, 83.3% (5/6) 表现为T2信号增高, 16.7 (1/6) 表现为T2信号减低。所有病例均累及中脑, 36.4% (4/11) 表现为典型的“熊猫脸征”, 63.6% (7/11) 表现为T2信号增高。所有病例均累及脑桥和延髓, 表现为T2信号增高。病变均为对称性,累及双侧灰质核团。见表3。2.3 典型病例特点典型的肝豆状核变性表现为中脑“熊猫脸征”:红核在T2WI上呈现对称性的低信号, 为熊猫的眼, 红核周围的内侧丘系、大脑脚上部、红核脊髓束及皮质脑干束神经纤维受累表现为T2高信号, 构成熊猫脸上半部白色的轮廓;而双侧上丘、中脑导水管周围灰质神经核团正常的短T2信号及中脑导水管的长T2信号构成了熊猫脸的下半部。见图1。 3 讨论肝豆状核变性的发病机制为铜代谢失去平衡, 过量的铜沉积在肝、脑、角膜、肾等处。铜是脑组织新陈代谢的重要物质, 是超氧化物歧化酶、多巴胺-B-羟化酶, 淀粉样前蛋白, 血浆铜蓝蛋白和其它大脑必须的蛋白质的共同作用因子[3]。铜在脑组织中的分布路径差异较大, MRI表现多样, 因此容易误诊。而患者的预后与能否早期治疗密切相关, 及早应用铜离子螯合物可以明显改善患者症状甚至可以使症状消失。因此本研究分析肝豆状核变性患者的多种颅脑MRI特点, 有助于早期、准确诊断该病。 虽然肝豆状核变性最常表现为豆状核的长T1长T2信号改变[5,6], 但是本组病例中亦有4例患者仅表现为豆状核T2信号减低, 这样的患者年龄较大, 可能是因为患者病变程度较轻, 出现症状的年龄较晚。因为铜沉积不会影响磁共振的信号, 因此, 豆状核的T2信号减低主要是由于铁的沉积导致的, 这也证实了铜沉积会导致铁代谢异常。这主要是由于铜蓝蛋白也参与铁的代谢, 当铜蓝蛋白异常时, 也会导致铁在脑组织内的异常沉积。另外, 铜蓝蛋白还与另一种铁代谢酶———铁氧化酶密切相关, 会阻碍后者的作用, 这也是导致铁沉积增加的原因[7,8]。已有文献采用磁敏感加权成像方法对豆状核的低信号进行分析, 发现其相位值减低具有统计学意义[9,10]。但是磁敏感加权成像扫描时间较长, 通过观察T2WI图像, 亦可发现豆状核出现信号改变。由此, 测量豆状核T2值可以作为临床工作中的常用方法以鉴别患病者并了解肝豆状核变性患者的铁沉积情况。 与年龄不符的脑萎缩及脑干萎缩是肝豆状核变性的主要表现。在本组病例中, 全部病例均可见脑干萎缩, 90.9%的患者可见大脑髓质萎缩。肝豆状核变性引起的大脑萎缩以髓质萎缩为主, 但是这种萎缩是不均匀的[11]。以往的文献报道, 较少关注脑干萎缩, 但是在本组病例中,全部的病例均可见脑干萎缩, 可能是因为本组患者均为成年人, 铜在脑内进行了长时间的沉积。 图1 典型肝豆状核变性MRI图像。A为中脑平面的横断面T1WI图像, 红核呈等信号, 黑质呈稍低信号。B为脑桥平面的横断面T1WI图像, 可见脑桥萎缩, 脑桥背侧的灰质核团呈低信号。C为中脑平面的横断面T2WI图像, 与A图为同一层面, 图中可见“熊猫脸”征 (黑箭) , 红核在T2WI上呈现对称性的低信号, 为熊猫的眼, 红核周围的内侧丘系、大脑脚上部、红核脊髓束及皮质脑干束神经纤维受累表现为T2高信号, 构成熊猫脸上半部白色的轮廓;而双侧上丘、中脑导水管周围灰质神经核团正常的短T2信号及中脑导水管的长T2信号构成了熊猫脸的下半部。D为脑桥平面的横断面T2WI图像, 与B图为同一层面, 脑桥背侧的灰质核团呈高信号。E为中脑平面的横断面FLAIR图像, 与A图为同一层面, 红核周围内侧丘系的高信号在FLAIR像上更清楚 (黑箭) 。F为脑桥平面的横断面FLAIR图像, 与B图为同一层面, 脑桥背侧的灰质核团呈高FLAIR信号 (白箭) 。 中脑“熊猫脸”征是肝豆状核变性的特异性表现, 但是,这一征象仅出现在部分病例中, 在本组患者中, 仅存在于36.3%的病例。因此, 准确诊断肝豆状核变性不能仅仅依赖于“熊猫脸”征。实际上, 本研究发现, 脑桥和延髓背侧呈长T1长T2信号较“熊猫脸”更多见。45%的病例出现丘脑呈对称性T2WI高信号, 但是这一征象诊断意义不大, 它可以出现在多种疾病中, 例如,Wernicke病, Leigh病等。 铜沉积于脑组织不仅导致脑萎缩, 还会导致缺血性改变, 但是这种情况以往文献报道并不多, 仅有个别病例报告[12]。本组2例可见额叶皮层缺血坏死, 周围胶质增生。这两例患者均是首次来院就诊, 以癫痫、头痛为首发症状, 并不表现为急性的脑梗死症状, 因此可以推断, 额叶缺血的病变过程呈慢性病程, 这可以作为与血管性疾病导致的脑梗死鉴别的方法之一。亦有缺血发生于顶叶及颞叶的病例[13], 但是病例数少于发生于额叶者。也有研究利用DTI方法证实肝豆状核变性患者额叶白质的微结构发生改变[14,15]。肝豆状核变性累及额叶较多的原因还不清楚, 仍需要更深入的研究。事实上, 也有研究利用基于体素的形态测量学方法对脑组织的体积进行观测, 发现肝豆状核变性患者额中回灰质体积减小, 而额上回和额内侧回灰质体积增生[16]。 除了以上所述脑部征象, 肝豆状核变性的诊断还有另外的途径。如果中枢神经系统的MRI表现不具备熊猫脸的典型征象, 但是肝脏MRI图像表现为蜂窝状, 则亦可以帮助确诊[17,18], 尤其是临床症状不具备锥体外系表现等常见征象时[19]。 总之, 成年患者肝豆状核变性的颅脑MRI表现具有多样性, 相较于儿童, 成年患者中脑萎缩、脑干异常信号、豆状核T2低信号征象更多见, 且具有重要的诊断意义。将来可能会有更好的技术能做到早期、准确诊断肝豆状核变性[20]。 参考文献（略） |
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