【原】水合肼中毒致神经系统损伤5例分析

水合肼 (N₂H₄·H₂O) 及其衍生物在工业生产中得到广泛使用, 其蒸气 (肼气) 或液体可经呼吸道、消化道、皮肤吸收进入体内, 引起中枢神经系统病变、皮炎、眼的永久性损害。“包头水”为一种皮革软化剂, 主要成分为“水合肼”, 我国在上个世纪80～90年代有水合肼中毒的病例报告, 但近几年鲜有报道。

近几年我科收治水合肼中毒致神经系统损伤患者均为鞋类小作坊工人, 均有违反操作规范不佩戴手套直接接触“包头水”史。本文通过对患者的临床表现、影像学改变和治疗方案进行分析, 旨在提高对该病的认识, 现报道如下。

1.1 一般资料

收集2011年1月至2014年12月在我科住院诊断为脑白质病变 (水合肼中毒) 的患者5例, 均为女性, 年龄17～38岁;患者均为鞋厂工人, 接触水合肼时间2～25个月, 工厂环境封闭, 刺激性气味强, 均有呼吸道及皮肤“包头水” (主要成分水合肼) 接触史。

5例患者均有神经系统损伤, 主要表现为: (1) 认知功能下降:亚急性起病, 记忆力、计算力下降, 反应迟钝, 定时定向力减退, 理解执行力下降。治疗前简明精神状态评价量表 (MMSE) 评分12～20分, 平均16.4分。(2) 头晕、头痛:急性癫痫发作1例, 其余4例有头晕、头痛, 持续性钝痛, 无视物旋转。(3) 脑膜刺激征:头痛, 呕吐, 可有脑膜刺激征 (+) , 与影像学脑肿胀的程度相关。(4) 其它:无明显的局灶性脑功能障碍 (偏瘫, 偏身感觉障碍, 偏盲, 失语) 等症状, 无周围神经及肌肉损伤症状体征。

1.2 辅助检查

5例患者头颅影像学检查均出现不同程度的白质病变。

(1) 血生化:无明显改变。治疗前5例患者均行血常规、尿常规、大便常规、生化检查, 其中1例肌酸激酶升高, 考虑癫痫四肢抽搐所致, 其余4例均正常。 

(2) 脑脊液检查:4例患者行腰椎穿刺检查 (1例拒绝), 脑脊液压力、常规、生化均正常。 

(3) 脑电图:1例以癫痫为首发表现患者脑电图提示癫痫波, 余4例脑电图轻度异常, 主要表现为慢波偏胜, 无明显癫痫波。 

(4) 影像学检查:5例患者影像学检查均提示脑白质病变, 头颅CT检查提示:两侧大脑白质区斑片状对称性低密度影。头颅MRI检查:两侧脑白质区对称性斑片状T₁等信号或低信号, T₂高信号, DWI高信号。

(5) 组织病理:5例患者均拒绝脑组织活检。

1.3 治疗和预后

5例患者均使用地塞米松针静脉滴注 (1例5mg起用, 4例10mg起用) , 逐渐减量后改为激素口服, 同时加用护脑治疗。治疗7～15d临床症状有所改善, 头晕、头痛完全好转, 四肢抽搐完全控制, 反应迟钝改善, 计算力恢复时间需要延长, MMSE评分改善。其中1例治疗前MMSE12分, 表现为反应迟钝, 模仿力、理解力稍差, 计算力显著下降, 定时定向读写能力显著下降, 治疗后MMSE 19分, 可背诵乘法口诀, 但朗读欠流利, 部分汉字可以书写, 计算能力十以内运算较好。1例治疗后影像学改善明显, 余4例治疗后影像学改善不明显 (图1-2) 。

因患者大部分为外来务工者, 出院后均回当地治疗和生活。故出院后随访困难, 未查到出院后复诊资料。

图1：病例1患者颅脑平扫MR (左图为T₂WI,右图为DWI像。两侧大脑白质区可见对称斑片状、指状T₂WI高信号、T₁WI等、低信号影, DWI图呈高信号影, 边缘欠清;脑室系统未见明显扩张;脑池、脑沟形态及位置无明显异常改变)

图3：病例3患者头颅CT (左右两图为不同断层面脑CT像。两侧大脑白质病变, 符合中毒性脑病改变;两侧大脑白质区可见大片对称性密度减低, 边界尚清, 中线结构居中;脑室系统无扩大;脑沟、脑池无增宽。) 

随着现代化工、染色、制革等工业的发展, 人类接触化学物资的机会越来越多, 近几年多有报道。如2014年4月兰州市因石化管道泄漏发生自来水苯超标事件。

“包头水”是鞋厂常用的化工原料, 为皮革软化剂, 经过高温会变硬, 起到定型的作用。至当地鞋料化工市场证实, “包头水”主要成分是水合肼 (水合联氨) , 分子式为N₂H₄·H₂O, 肼于1875年被合成, 至今已有100多年历史, 纯品为无色透明的油状液体, 有淡氨味,在湿空气中冒烟, 具有强碱性和吸湿性。工业上一般应用含量为40%～80%的水合肼水溶液或肼的盐, 在空气中可吸收CO₂, 产生烟雾。水合肼及其衍生物产品在许多工业应用中得到广泛的使用, 用作还原剂、抗氧剂, 用于制取医药、发泡剂等。

图2：病例3患者头颅MRI (左图为T₂WI,右图为DWI像。两侧脑白质区可见大片异常信号影, 呈T₁WI低信号, T₂WI FLAIR像高信号, DWI呈高信号, ADC呈低信号, 中线结构居中;脑室系统无扩大;脑沟、脑池无增宽)   

图4：病例1患者 (图1对比) 治疗后复查颅脑增强MR(左右两图均为T₁WI。脑白质病变较图1有好转。两侧大脑白质区可见对称斑片状、指状T₁WI低信号影, 边缘欠清, 较图1似有明显好转。增强扫描示脑实质未见明显异常强化)   

水合肼的蒸气 (肼气) 或液体可经呼吸道、消化道、皮肤吸收进入体内。吸入肼气会刺激鼻和上呼吸道, 可出现头晕、恶心和中枢神经系统兴奋。液体或蒸气对眼有刺激作用, 可致眼的永久性损害。对皮肤有刺激性, 长时间皮肤反复接触者可发生皮炎。

水合肼引起中枢神经系统兴奋的原因可能是抑制以5-磷酸吡哆醛为酶类的辅酶, 从而使脑内氨酪酸的含量降低 (氨酪酸是神经中枢最重要的抑制性氨基酸递质) , 严重时可引起昏迷、血压下降、呼吸困难。上世纪80～90年代, 我国就有关于急性水合肼中毒的相关报道。

2003年有文献报道, 生产发泡剂工厂的工人因误吸“肼气”而出现嗜睡、胡言乱语, 查体定向力、记忆力稍差, 脑电图提示重度局限性异常, 予激素等治疗后复查脑电图提示轻度异常, 3个月后复查为正常。

2014年有文献报道, 2011年某化工厂工人急性水合肼中毒引起神经系统疾病 (头晕、胡言乱语、全身乏力、视物模糊、复视、入睡困难、端碗不稳、行走困难、定向力障碍)和过敏性皮炎 (全身多处皮肤呈蛇皮状、瘙痒、脱皮) , 头颅MR示轻度脑白质病变。

本文通过5例病例和相关文献分析对水合肼中毒的临床表现及影像学改变有了一定的认识, 也为水合肼中毒致神经系统损伤的治疗积累了一定的经验。因病例数较少, 故不能作统计学分析, 但根据病例特点, 可总结为: 

(1)诊断:水合肼接触史, 亚急性起病认知功能障碍, 脑白质影像学改变 (白质区CT低信号, MRI T2及DWI高信号) , 基本可以明确。

(2) 中毒方式主要是通过呼吸道及皮肤直接接触, 其中呼吸道接触时间6～25个月, 平均13.8个月, 皮肤接触2～5个月, 平均2.2个月。临床表现主要为认知功能障碍, 表现为反应迟钝, 计算、理解、记忆、执行力下降, 无其他神经系统体征, 少数病例可发作癫痫。

(3) 治疗上无特效解毒药物, 主要为激素治疗, 能改善大部分临床症状, MMSE评分平均提高6分, 但影像学改变大部分难以逆转, 考虑病理改变为不完全可逆性脑白质广泛病变。 

(4) 发病仅占接触水合肼人员的一小部分, 调查了相同工厂的数例同样接触水合肼的工人, 并无高级神经功能障碍, 且头颅CT未发现异常病灶, 说明对于水合肼的中毒耐受性可能存在个体差异性。 

(5) 性别对水合肼的中毒应该不存在差异性, 本文介绍病例均为女性, 只是因为该工种工厂只招女性。 

(6) 年龄因素导致易感性差异应该不大, 本文介绍病例大多数为年轻女性, 可能只是与工厂招工条件有关。 

(7) 影像学白质改变范围跟接触时间不存在明显的相关性, 病例2接触时间长, 但是影像学病变范围小。

(8) 虽然文献报道水合肼可经呼吸道、消化道、皮肤吸收进入体内, 但根据5例病例数据提示皮肤直接接触为最高危吸收中毒途径。

对于接触水合肼化学原料的工作人员应加强防护意识, 佩带防毒面具、戴化学安全防护眼镜、穿防护服、戴橡皮手套, 工作后淋浴更衣。提高安全意识, 减少中毒的发生。水合肼中毒所致中枢神经系统病理改变, 我们将进一步通过动物实进行验研究。