【原】看图识病（103）：头晕头痛

例1：45岁男性，痴呆。

例2：50岁女性，头晕头痛。

图形图例：轴位T2WI（A）示脑桥、小脑中脚和小脑萎缩。轴位T2WI（B）显示中缝桥小脑横纤维和桥脑神经元丢失，出现十字面包征。矢状T1WI（C）显示小脑萎缩，脑桥腹侧变平。

例3：56岁女性，有1.5年的双眼视和cnⅢ型麻痹史。凝视诱发性眼球震颤、高视和斜视检查阳性。

答案：多系统萎缩

多系统萎缩 (multiple system atrophy, MSA) 是一种散发的、迅速进展的神经系统变性疾病, 临床表现为自主神经功能障碍和帕金森病 (Parkinson’s disease,PD) 样症状、小脑性共济失调的不同组合。

2008年版的诊断标准将MSA分为(1) 以帕金森病样症状为主, 且对多巴胺反应欠佳的MSA-P型 (MSA with predominant Parkinsonism, MSA-P) ；(2) 以小脑性共济失调为主要表现的MSA-C型 (MSA with predominant cerebellar ataxia, MSA-C) , 两者均有自主神经功能障碍。

目前, 临床上MSA患者的诊断主要依靠临床症状和体征, 但患者早期的临床表现缺乏特异性, 确诊需要病理学支持, 从而增加了诊断难度。

近20年来, 随着影像学技术的发展可以无创手段监测患者脑部改变, 对MSA的早期诊断、预后及治疗评估均有帮助, 对MSA诊断的意义越来越大。

在2008年版的MSA诊断标准专家共识中, MSA的部分影像学特征已被纳入诊断标准, 例如MRI显示壳核、小脑中脚、脑桥、小脑萎缩；FDG-PET显示壳核、脑干、小脑代谢减退；

SPECT或PET显示突触前黑质纹状体多巴胺能失神经支配。现就MSA的影像学特征予以综述。

MSA影像学结构特征

MRI研究进展为MSA的诊断提供了有价值的依据。其中最有意义的是脑桥十字征和壳核裂隙征。

脑桥十字征为MRI轴位T2加权像所显示的脑桥十字形异常高信号影 (图1) , 多见于MSA-C型患者。这种特征性T2加权高信号的机制是脑桥核和桥小脑纤维变性, 胶质细胞含水量增加, 而齿状核发出构成小脑上脚的纤维和锥体束未受损害, 从而形成MRI T2加权像上脑桥的十字形高信号。

壳核裂隙征为MRI冠状位T2加权像所显示的壳核背外侧面线性高信号影, 多见于MSA-P型患者。壳核裂隙征改变很可能由于壳核神经细胞丢失、胶质细胞增生造成壳核萎缩, 壳核和外囊间的间隙增大, 或者由铁沉积和反应性小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生导致。

需要注意的是, 在常规1.5T头颅MRI平扫上, T2加权像上壳核裂隙征、脑桥十字征较为明显。但此征象在更高场强的MR扫描上可能失去其意义。

Lee等对10名健康受试者进行头颅MRI检查, 发现这些健康受试者在3.0T磁场强度下于T2加权像也可出现壳核裂隙征, 而在3.0T磁场强度下于Flair序列及1.5T磁场强度下的T2加权像上并未出现壳核裂隙征。

提示在3.0T的磁场强度下, T2加权像出现的壳核裂隙征是一种非特异性、正常的影像学表现, 这可能与磁场强度增加导致高分辨率, 使充满液体的组织间隙易于显影有关。而3.0T磁场强度下于Flair序列独立出现壳核裂隙征有助于诊断MSA。

Ito等对MRI T1加权成像壳核长信号、T2加权成像壳核裂隙征、壳核短信号以及壳核萎缩4个影像学特征进行比较, 发现T1加权成像壳核长信号在MSA-P诊断及其与PD、进行性核上性麻痹 (progressive supranuclear palsy, PSP) 鉴别诊断方面具有重要价值, 其敏感度、特异度均高于其他3个指标。而T2加权成像壳核短信号无助于诊断MSA-P。

应用影像学量化指标对MSA进行诊断成为研究方向之一。Quattrone等对MSA-P、PD和PSP组患者和健康对照组应用MR T1加权成像对脑桥面积 (P) 、中脑面积 (M) 、小脑中脚(MCP) 宽度及小脑上脚 (SCP) 宽度进行测量, 通过计算P/M、MCP/SCP、磁共振帕金森指数(MR Parkinsonism index, MRPI) [ (P/M) × (MCP/SCP) ]等复合指标来筛选最佳鉴别指标。

研究发现PSP患者的M值和SCP宽度明显小于MSA-P患者, 而MSA-P患者的P值和MCP宽度小于PSP患者。P/M值可有助于诊断MSA-P, PSP患者的P/M值 (中位数6.67；取值4.35~9.09) 显著大于MSA-P患者 (中位数3.22；取值2.17~5.26；P<0.001) , 而MSA-P患者P/M值显著小于PD患者(P<0.001) 及健康对照组 (P<0.0017) 。P/M值对于鉴别PSP和MSA-P的敏感度为97%；特异度为94.7%, 阳性预测值为97%, MCP/SCP对于鉴别两者的敏感度为93.9%、特异度为89.5%, 阳性预测值为93.9%。

而MRPI对于鉴别PSP及MSA-P的价值更高, PSP患者的MRPI (中位数19.42) 远大于MSA-P患者的MRPI (中位数6.53, P<0.001) ；当临界值取至12.85以上时, 其敏感度、特异度及阳性预测值均可达100%。

MRI还可反映MSA患者小脑的病理特点。Matsusue等通过冠状位MR T2加权成像与尸检病理学检查对照的方法, 研究MSA患者小脑病变特点。MSA患者小脑白质萎缩较皮质明显, 小脑白质病理学检查示神经纤维脱髓鞘及胶质细胞增生, 小脑白质MR T2呈长信号。小脑病理学检查示齿状核及其周围白质弥漫的铁沉积, 小脑齿状核MR T2呈短信号。

功能影像学特征

MR弥散加权成像 (diffusionweighted imaging, DWI) DWI的Trace (D) 值 (弥散系数, 反映物质的弥散特性) 也可作为诊断MSA并区分其亚型的有效指标。

Pellecchia等研究发现MSA-P患者壳核区域Trace (D) 值明显升高；而MSA-C患者小脑和小脑中脚区域Trace (D) 值明显增高。随着病程的延长, MSA-P患者的脑桥Trace (D) 值及MSA-C患者的小脑及小脑中脚Trace (D) 值都会显著增高。因此Trace (D) 值可以作为定量指标反映病程中神经显微结构损害的程度。

MR弥散张量成像 (diffusiontensor imaging, DTI) Tha等通过比较MSA-C患者和正常对照组的DTI、T2加权成像及质子密度加权成像发现, MSA-C患者幕上和幕下广泛脑白质区域各向异性分数减少和平均扩散率增高, 而且上述改变与MSA患者Barthel指数、共济失调等级评分 (scale for assessment and rating of ataxia, SARA) 量表、直立性低血压严重程度及病程呈正相关。

MR波谱成像 (magneticresonance spectroscopy, MRS) MRS是一种利用MR现象和化学位移作用进行一系列特定原子核及其化合物分析的方法, 能够无创性检测活体组织内化学成分的动态变化和代谢改变, 这些改变可作为神经变性疾病严重程度的生物学标记物。目前, MRS的研究中, 主要检测的代谢物有N-乙酰天冬氨酸 (N-acetyl-L-aspartic acid, NAA) 、胆碱及复合物(choline, Cho) 、肌酸 (creatine, Cr) 、肌醇 (myo-inositol, Mi) 、乳酸 (lacticacid, Lac) 、谷氨酰胺及复合物 (glutamate complex, Glx) 等。Guevara等应用MRS来鉴别MSA-P、MSA-C、PSP及PD发现, 与PD相比较, MSA-P和PSP患者在苍白球、壳核及豆状核的NAA值显著降低；与MSA-P相比,PSP患者苍白球NAA值显著降低。MRS可以量化MSA患者基底神经节细胞病理改变。

Takado等应用MRS单体素直接测定MSA-C患者脑桥和延髓的代谢物发现, MSA-C型患者在脑桥和延髓的Mi浓度增高, 而NAA浓度降低, 并且脑桥Mi/Cr值与疾病严重程度呈正相关。

脑葡萄糖代谢显像Tang等应用¹⁸F-FDG (¹⁸氟标记的氟脱氧葡萄糖) PET显像进行研究, 采用基于影像的自动化分类程序区分患者, 把他们分别诊断为PD、MSA和PSP。

研究发现, MSA患者双侧壳核及小脑代谢活性减低；PD患者纹状体区的葡萄糖代谢相对保留, 丘脑、苍白球及脑桥小脑角的代谢活性增高, 额叶运动前区及顶叶皮质代谢活性减低；PSP患者脑干上部、额叶中部及丘脑中部代谢减低。该检查对于诊断MSA的敏感度为85%, 特异度为96%,阳性预测值为97%, 阴性预测值为83%, 通过该方法随访>2年患者的诊断准确率更高。

¹⁸F-FDG PET显像作为一种生物学标记物被用于评估脑内不同区域葡萄糖代谢, 从而推断神经元活性和神经元退变情况。多巴胺D₂/D₃受体 (Dopamine D₂/D₃receptor, D₂/D₃ R)SPECT显像被国际指南推荐用于区分不典型帕金森综合征和PD。

然而, 最近的一项Meta分析却提示D₂/D₃R-SPECT显像的诊断准确率较低。Hellwig等研究发现, ¹⁸F-FDG PET显像较¹²³I-IBZM (碘苯酰胺) SPECT显像区分不典型帕金森综合征的亚型更有优势。此项研究共有78例患者入组, 其中44例临床诊断为不典型帕金森综合征, 34例为Lewy小体疾病。区别不典型帕金森综合征和Lewy小体疾病的接收操作的曲线下面积不同, ¹⁸F-FDGPET显像为0.94, 明显高于¹²³I-IBZM SPECT显像[0.74 (P=0.000 6) ]。¹⁸F-FDG PET显像识别不典型帕金森综合征亚组中MSA的敏感度为77%, 特异度为97%,识别PSP的敏感度为77%, 特异度为97%。¹⁸F-FDGPET显像对于鉴别不典型帕金森综合征和Lewy小体疾病较¹²³I-IBZM SPECT显像而言有更高的准确性, 前者能可靠的区分不典型帕金森综合征的亚型。

多巴胺转运蛋白 (dopamine transporter, DAT) 显像DAT位于多巴胺能神经元突触前膜, 通过DAT显像可以反映患者多巴胺能神经元的活性。在一些神经系统变性病 (PD及不典型帕金森综合征) 中, 通过[¹²³I]β-CIT[¹²³I标记的2β-甲酯基-3β- (4-碘苯酯) 托品烷]SPECT研究发现, 多巴胺能的丢失能实现可视化。MSA-P、PD、PSP患者均存在[¹²³I]β-CIT摄取减少, 反映纹状体DAT的密度减低。与PD和健康对照组相比, 统计参数图分析发现MS A-P和PS P患者有额外的脑干区域[¹²³I]β-CIT摄取减少。中脑摄取减少可区分不典型帕金森综合征和PD, 其准确分类比率高达91.3%, 但不能为区分MSA-P与PSP提供有力支持。

Munoz等对满足可能或很可能MSA-C标准的患者采用¹²³I-FP-CIT DAT SPECT显像研究, 此研究显示MSA-C患者的¹²³I-FP-CIT摄取率较健康对照组明显降低 (P<0.001) 。放射性示踪剂的减少在整个纹状体为21%, 在壳核为19%, 在尾状核为24%。纹状体摄取与病程、年龄、UMSARS-Ⅱ (统一多系统萎缩评定量表) 评分及脑桥直径间没有相关性。大多数而非全部没有帕金森症候群的MSA-C患者存在亚临床的黑质纹状体多巴胺能失神经支配, 与病程、小脑功能失调、脑桥萎缩无相关性。

有别于以往缺乏组织病理学证实的研究结论,即纹状体DAT的减少在MSA患者较PD患者而言更为弥散和对称。

Perju-Dumbrava等通过对经尸检确诊的6例MSA和8例PD患者生前的¹²³I-β-CIT DAT SPECT显像的研究, 发现MSA患者平均纹状体结合减少53%, PD患者减少52%；MSA患者纹状体结合较PD患者不对称；而壳核/尾状核结合比例在MSA和PD患者间无显著差异。

此报道显得尤为有价值, 因为它是第一篇有病理学确诊依据的MSA-P关于DAT SPECT显像的研究。其结论被广为接受, 即纹状体多巴胺末梢功能的显像难以鉴别MSA和PD。

多巴胺D₂R显像通过多巴胺D₂R的活性可反映突触后多巴胺功能。Kim等通过应用不同的示踪剂对MSA、PD、PSP组患者和健康对照组进行DAT及D₂R显像发现, 3组患者壳核后部DAT均明显低于健康对照组, 但3组间差异无统计学意义, 提示3种疾病均存在突触前病变, 病变程度无明显差异。

而未经多巴胺能药物治疗的PD组患者壳核后部D₂R密度较经多巴胺能药物治疗的PD组患者及MSA患者明显增高, 提示未经治疗的PD患者存在D₂R上调。所有PD患者壳核后部D₂R密度高于正常均值, 而MSA组壳核后部D₂R低于健康对照组, 提示D₂R密度可为PD综合征的鉴别提供更多证据。

后壳核/尾状核D₂R百分比率在未经多巴胺能药物治疗的PD组患者、经多巴胺能药物治疗的PD组患者、PSP患者中均>1.0,而MSA患者此比率<1。尽管后壳核/尾状核D₂R百分比率在PD和MSA患者中显著不同, 但由于MSA患者的D₂R在正常范围, 与典型的PD模式有相同比率, 故此两者的鉴别无价值。

Plotkin等也采用相同的方法比较了PD与MSA患者多巴胺能神经元的贮备情况。两组患者纹状体DAT密度下降一致, PD患者组的D₂R密度未见下降, 而75%的MSA-P患者D₂R密度下降, 因此认为D₂R密度下降有助于诊断MSA。

功能心脏影像间碘苄胍(MIBG) 是一种去甲肾上腺素类似物, 由交感神经末梢摄取和储存, 因此放射性碘化的¹³¹I-MIBG可用来测量外周的节后交感神经末梢功能。

PD患者以交感神经节后纤维受损为主, MSA患者为交感神经节前纤维受损, ¹³¹I-MIBG心肌闪烁扫描可为MSA与PD的鉴别提供依据。有研究表明几乎所有的PD患者心脏/纵隔对MIBG的摄取比 (H/M) 明显减低, MSA患者心肌对MIBG的摄取能力相对保留。

Nagayama等研究发现31.3%的MSA患者也出现H/M减低, 目前其机制尚不明, 且其与病程及疾病严重程度无关。随访观察表明, MSA患者H/M无特殊趋势, 而PD患者H/M呈持续下降, 通过该方法对MSA作出诊断尚需谨慎。

综上所述, 随着近年来对MSA影像学的深入研究和探索, 影像学检查已成为MSA诊断不可或缺的工具, 其指标已成为诊断标准的重要组成部分。尽管影像学目前还不是诊断MSA的金标准, 但影像学对MSA的诊断意义越来越大, 对MSA的早期诊断、预后及治疗评估均有帮助。