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外泌体是来源于细胞内膜的纳米级囊泡，包含有核酸、蛋白和脂质等生命物质，作为一种细胞间交流的机制，在生命活动中发挥着重要作用。2013年，诺贝尔生理学或医学奖颁给了在细胞间囊泡运输调控机制领域作出突出贡献的科学家，将外泌体研究的热度推向高潮。 近期，一系列涉及大型制药公司的交易提示产业界正对外泌体敞开怀抱，将其作为向难以到达的组织递送核酸疗法的手段。仅在6月份，礼来、武田和拜耳就宣布了超过10亿美元的涉及外泌体公司的交易（下表）。此外，近年来，一些新的公司涌现出来，专注于开发治疗性外泌体或其他细胞外囊泡（extracellular vesicle, EV）作为基因和RNA疗法的载体，理由是它们具有作为核酸载体的天然倾向。 来源：Nature Biotechnology；制表：医药魔方 11月3日，发表于Nature Biotechnology的一篇文章介绍了外泌体等EV领域近期的投融资交易状况及研究进展，这些信息体现出了外泌体赛道的持续升温。 来源：Nature Biotechnology 在最近已经宣布的4项合作中有两项潜在价值为10亿美元左右的合作。其中最大的是礼来与英国Evox Therapeutics的合作，它可能带来高达12亿美元的里程金。Evox开发的以中枢神经系统为靶点的外泌体将装载礼来公司的RNA干扰（RNAi）和反义寡核苷酸（ASO）疗法，靶向多达5个未公开的靶点。据Evox首席执行官Antonin de Fougerolles所述，外泌体已经被证明可以跨越血脑屏障，但该公司的目标是通过在外泌体上构建配体来进一步提高中枢神经系统的靶向性。 来源：Evox Therapeutics官网 在另一个潜在价值超过9亿美元的大笔交易中，Carmine Therapeutics与武田公司签署了一项合作关系，以开发针对两种未披露的罕见疾病靶点的基因疗法。Carmine的联合创始人Minh Le说，他们的技术是基于红血球衍生的微囊泡，也是EV中的一种。这些微囊泡相对来说比外泌体大，有潜力运输更大的有效载荷。Le此前发表的研究还表明，这种微囊泡可以很容易地大规模生产。 来源：Carmine Therapeutics官网 其他还包括，Sarepta Therapeutics宣布与Codiak BioSciences达成协议，以开发可以携带Sarepta基因疗法、基因编辑和RNA药物的外泌体。Codiak也在10月份的IPO中筹集了8300万美元，该公司将获得研究资金，加上高达7250万美元的前期和近期授权付款。 Sarepta的Exondys 51（eteplirsen）和Vyondys53（golodirsen）已获得美国FDA批准，这两种用于杜氏肌营养不良亚型的磷酸二酰胺吗啉ASO疗法通过静脉输注进行给药。该公司首席医疗官兼执行副总裁Gilmore O’Neill表示，外泌体递送可以提高其ASO及其他基因疗法和基因编辑平台的效益/风险比。 今年6月，英国细胞治疗公司ReNeuron宣布与一家不知名的生物技术公司达成研究协议，这同4月份与一家不知名制药公司的交易相呼应。两者都涉及到源自ReNeuron的人胚胎皮质干细胞系产品（CTX0E03）的外泌体。继6月份的公告之后，两家EV公司宣布了一系列A轮融资：生物技术公司Vesigen Therapeutics为其微囊泡技术筹集了2850万美元，由拜耳和晨光创投公司领投；外泌体公司Mantra Bio则筹集了2500万美元，用于开发其针对靶点的外泌体载体工具（TEV）的专有平台，推进下一代精准治疗的开发。 在研究进展方面，外泌体也体现出较大潜力，它生物相容性好，免疫原性低，而且可以渗透生物屏障，例如血脑屏障、胎盘屏障等。 Sarepta的O’Neill表示，除了批准的ASO药物外，Sarepta还开发了几种方法来减少药物全身暴露。他说：“所有的反义化学物质对肾脏和肝脏都有自然的趋向性，而对肌肉的倾向性较小。外泌体之所以具有吸引力，原因是除了增强分子的组织渗透性，从而减少全身暴露外，我们还希望提高靶向的精确度。而外泌体有潜力达到这两个要求。” 作为自然形成的纳米颗粒，EV（如外泌体）能够逃避免疫检测。而且，据Evox的de Fougerolles所述，在非人灵长类动物身上的测试表明，重复给药对外泌体来说不是问题。Evox的数据显示，比起单独注射寡核苷酸，外泌体可能更好地在中枢神经系统中散布siRNA“货物”。 然而，外泌体并非没有安全风险。那些公司通过基因操纵供体细胞来装载疗法或提高外泌体产量增加了致癌的风险。Carmine的EV是在不改变供体细胞的情况下设计的，使用酶将肽或单链抗体共价连接到囊泡表面以调整靶向性。 Le说，Carmine的EV可以递送长达10千碱基（kilobases）的DNA，包括比AAV所能容纳的还要大的核酸。该公司尚未披露与武田合作探索的适应症，但Le的研究表明，红细胞衍生的EV可以通过全身给药到达肝、脾、胃、肠、肾和肺。 尽管业界兴奋不已，但仍存在一些疗法难以到达的组织（例如，肺），且EV尚未被证明适用于这些组织。而Le的论文表明，腹腔注射红细胞衍生的EV可以到达肺部，其他一些报告也显示了EV在肺部疾病中的潜在作用，包括哮喘、特发性肺纤维化、肺动脉高压和肺癌。然而，还没有公司披露针对肺部的核酸疗法EV项目。 肺部疾病的核酸疗法很有前景，部分原因是肺组织中缺乏血清，这意味着对核酸酶的低暴露，同时也因为通过吸入制剂进入肺部更容易。德国慕尼黑大学药物递送学教授Olivia Merkel表示，EV和其他纳米颗粒已被证明在肺毛细血管中积聚，这对于开发肺癌等适应症新疗法很有希望，但对于慢性阻塞性肺疾病或哮喘则不太可能。“如果微粒卡在毛细血管里，不能从血流中渗出进入肺组织，那么你可能看不到好的治疗效果。” Merkel解释道。 核酸疗法的另一个潜在靶点是心脏。Moderna和阿斯利康一直在研究用编码血管内皮生长因子A的修饰RNA直接注射到心肌中治疗心肌梗死所致的损伤。主要候选药物AZD8601正在芬兰、德国、瑞典和荷兰进行早期II期心力衰竭测试。鉴于有证据表明外泌体被心肌细胞摄入，这对罕见遗传性冠状动脉疾病开发新的递送方式有着强大的推动力。但到目前为止，该领域在探索EV疗法方面基本上是保守的，部分原因是学术界和临床医生正在为高危患者寻求预防性治疗。 总的来说，外泌体固有特性和优势受到了业界广泛关注，相应的药物开发的研究也越来越多。但是也存在许多问题，例如，外泌体的生成、分泌机制尚不明晰、外泌体内容物丰富且复杂，找到其发挥功能作用的信号分子也存在难度。不过，随着外泌体研究更加深入，相关技术更加成熟，资本投入更加充足，相信外泌体技术一定能在药物治疗的格局中找到自己不可替代的地位。 参考资料： [1] Mark Zipkin. Big pharma buys into exosomes for drug delivery (2020). https:///10.1038/s41587-020-0725-7 [2] Jessica E. Pullan et al. Exosomes as Drug Carriers for Cancer Therapy. Molecular Pharmaceutics (2019). DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.9b00104 [3] 综述 | 外泌体作为靶向治疗载体的研究进展（来源：中国癌症杂志）热门疗法/技术/靶点 |
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