【原】同源重组修复缺陷（HRD），PARP抑制剂与肝细胞癌（HCC）

同源重组（Homologous Recombination)是指发生在非姐妹染色单体之间或同一染色体上含有同源序列的DNA分子之间或分子之内的重新组合。我们熟知的乳腺癌肿瘤相关基因BRCA1和BRCA2就是同源重组蛋白。

DNA同源重组修复（Homologous Recombination Repair, HRR）是DNA双链损伤的重要修复方式。HRR是一条涉及到多个步骤的复杂的信号通路，其中关键蛋白为BRCA1和BRCA2。如果BRCA基因出现突变导致BRCA1和BRCA2蛋白失去功能，就会引起HRR功能异常（Homologous Recombination Deficiency, HRD）。另外，其它HRR相关基因，如  PALB2, CDK12，RAD51, CHEK2, ATM等发生突变、或BRCA1基因启动子发生甲基化、以及其他暂未明确的原因，都会引起HRD，导致基因组不稳定 。

HRD的检测已经列入乳腺癌，胰腺癌，膀胱癌的检测范畴。PARP抑制剂的作用机理是基于DNA修复损伤机制，通过抑制DNA修复蛋白结合，并使PARP从DNA缺口处解离，阻断后续的单链DNA修复过程。PARP抑制剂是第一种成功利用合成致死概念获得批准在临床使用的抗癌药物。

PARP抑制剂合成致死原理

肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要组织学亚型，占原发性肝癌的90%，是全世界癌症相关死亡率的第三大常见原因。仑伐替尼单药治疗HCC的有效率仅为21.5%。究其原因，是因为HCC存在复杂的信号通路的异常，仅仅抑制血管生成，并不能解决HCC细胞生长的问题，需要按基因突变的情况，来各个击破。目前的研究表明，同源重组修复缺陷与肝细胞癌的发生，发展存在密切的关系，应该引起我们的重视。

这是发表在《美国科学院院报》上题为Rational combination therapy for hepatocellular carcinoma withPARP1 and DNA-PK inhibitors 研究论文 ，该研究工作首次利用小鼠报告模型在体内比较了HCC和癌旁组织的DSB修复能力，发现：HCC中HR 和 NHEJ 修复效率均显著上调，而PARP1 和 DNA-PKcs是介导该变化的关键基因。

早在2019年，北京协和医院肝脏外科在Clinical Cancer Research杂志上发表了题为《Alterations in DNA damage repair genes in  primary liver cancer》的文章 。该项研究为DDR突变型原发性肝癌患者的临床转化治疗提供了理论参考和依据。

研究人员共分析了357名中国原发性肝癌患者的基因测序结果，其中包括214例肝细胞癌，122例肝内胆管细胞癌和24例混合性肝细胞癌-胆管细胞癌。

研究发现，25.8%的肝癌患者携带至少一个DDR基因变异，其中最常见的突变类型是碱基替换/插入缺失（54.24％），其次是截短变异（36.44％）。突变频率最高的DDR基因包括ATM（5％），BRCA1/2（4.8％）。此外，DDR突变可存在胚系细胞（germline）层面，共有15名患者（7名HCC，8名ICC）拥有有害的胚系突变，突变基因涉及BRCA2、BRCA1、ATM、PMS2、BLM、FANCA、MLH1和RAD50。针对该研究纳入的8名BRCA突变肝癌患者，研究团队使用了PARP抑制剂奥拉帕尼（200mg BID）作为终末期治疗方案。携带 BRCA1/2 突变的患者（7 例 ICC，1 例 HCC），在多种治疗失败后用 PARP 抑制剂奥拉帕尼治疗，3 例患
者部分缓解（partial response, PR），2 例患者病情稳定(stable disease, SD) 达 3~5 个月 。

                                BRCA1/2突变模式及靶向治疗疗效示意图

根据2018美国癌症研究协会一项实体肿瘤 HRD 与肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）相关性研究（No.1369）结果显示，HRD在 HCC 和 CCA 中的发生频率分别为 28.7% 和 20.8%，靶向抑制 PARP 已成为BRCA1/2 或 PALB2 基因缺陷肿瘤的潜在治疗策略。

肝细胞癌的治疗需要从粗放式的治疗向精准治疗方向迈进，而基因检测是迈向精准医疗的第一步。肝细胞癌如果存在同源重组修复缺陷，可以考虑PARP抑制剂联合抗血管生成药方案。