2020ASCO

编译：李峻岭

来源：医科院肿瘤医院李峻岭医生

李峻岭教授带来2020 ASCO晚期非小细胞肺癌免疫治疗研究进展解读。

摘要号9547

Circulating and tumor-associated neutrophil subtypes discriminate hyper progressive disease (HPD) from conventional progression (PD) upon immune checkpoint inhibitors (ICI) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) and in vivo models

该研究主要包含两个部分。第一部分研究：获取接受PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗患者的外周血标本，此后进行流式细胞分析获取外周血单核细胞 (PBMCs)，之后进一步确认外周血总低密度中性粒细胞（LDN，CD66b+ CD15+CD11b+）和其中不成熟表型（CD10-和CD10-CD16-）的比例。第二部分研究：在携带Lewis肺癌的免疫功能健全C57BL/6 小鼠上进行PD-1抑制剂单药治疗，观察超进展（HPD）的比例，同时用流式细胞分析外周血中性粒细胞表型。第一部分研究纳入52名患者其中67%接受一线免疫检查点抑制剂单药治疗。传统RECIST的PD和HPD发生比例各为40%和10%。在开始免疫检查点抑制剂治疗之前，此后发生HPD患者的外周血中有更高不成熟LDN的比例：（CD10-LDN：HPD=41.9 (min26.7; max 83.5) vs PD=10.1 (min 0.69; max 79.3), p = 0.01，CD16-细胞在CD10- LDN中比例：HPD=93 (min 89.5; max 98.4) vs PD=86.3 (min 24.2; max 99), p =0.03）。第二部分研究在24只小鼠进行，PD和HPD比例分别为71%和12.5%，IL-17+肿瘤相关中性粒细胞（Gr1highLy6Clow）（备注：小鼠骨髓来源抑制细胞MDSC的表型为CD11b+Gr-1+，分两个亚型:粒细胞样的MDSCs (CD11b+Ly6C-Ly6G+)和单核细胞样的MDSCs (CD11b+Ly6C+Ly6G-)）在HPD中更高（HPD=0.25 (min 0.14; max0.63) vs PD=0.06 (min 0.02; max 0.32), p = 0.02）。因此外周血不成熟LDN以及IL17+肿瘤相关中性粒细胞可帮助鉴别HPD和PD，并对HPD有一定预测作用。

点评

这是一项非常有意义的转化性研究。在解读这项研究前我们需要明确不成熟低密度中性粒细胞的功能和HPD的定义。人体或肿瘤微环境中存在两种中性粒细胞亚型：高密度中性粒细胞（HDN）和低密度中性粒细胞（LDN），HDN是经典的成熟的中性粒细胞，LDN又包括成熟和不成熟两种，成熟的LDN由HDN在TGF-β作用下转化而来，不成熟LDN属于粒细胞性骨髓源性抑制细胞，因此功能上HDN可抑制肿瘤生长，LDN则具有免疫抑制性。超进展的定义：①在免疫治疗后肿瘤进展时间＜2m，②肿瘤负荷相比基线增长超过50%，③免疫治疗后肿瘤生长速度是接受治疗前生长速度2倍。而这项转化性研究结果表明：对于接受单药ICI治疗的NSCLC而言，不成熟LDN可帮助鉴别PD和HPD，并有一定预测HPD作用，未来的探索工作应聚焦在具体阈值的确定、不成熟LDN是否可成为HPD预测指标以及如何减少HPD发生上。

摘要号9554

Phase III study of tislelizumab plus chemotherapy vs chemotherapy alone as first-line (1L) treatment for advanced squamous non-small cell lung cancer(sq NSCLC).

这是王洁教授牵头的III期临床研究，旨在比较替雷利珠单抗联合化疗和单纯化疗一线治疗肺鳞癌的疗效和安全性。共分为三组，A组是替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂，B组是替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂，C组是紫杉醇联合卡铂。主要研究终点是独立评审评估PFS。最终有360名患者入组，该研究达到其主要研究终点（PFS：A组=7.6m vs C组5.5m，HR=0.52，p=0.0001，B组=7.6m vs C组5.5m，HR=0.48，p＜0.0001）。化疗联合免疫也明显提高ORR（A组=72.5%，B组=74.8%，C组=49.6%）。主要不良反应为血液学毒性，严重治疗相关不良反应发生率（A组=37.5%，B组38.9%，C组23.6%）。有6例患者因治疗相关不良反应导致死亡（A组1例，B组2例，C组3例）。

摘要9558

Two-year follow-up of bintrafusp alfa, a bifunctional fusion protein targeting TGF-b and PD-L1, for second-line (2L) treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC)

NCT02517398是正在进行的一项I期临床研究，旨在评估PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白M7824在实体瘤中的疗效。目前I期研究已经确认1200mg q2w作为II期研究的推荐剂量。本次ASCO报道的是这项研究中1200mg q2w M7824治疗NSCLC队列的结果。该队列要求入组患者既往接受一线标准化疗后进展且未接受过免疫治疗（PD-L1水平不限）。最终有40名NSCLC接受1200mg剂量的M7824治疗，随访时间2年，总体人群ORR=27.5%，18个月PFS率18.4%，24个月PFS率11%，18个月OS率49.7%，24个月OS率39.7%，对于PD-L1≥1患者，中位生存达21m。

点评

TGF-β被认为是肿瘤微环境中的负性免疫调节因子，M7824是默克公司双功能融合蛋白，可以封闭PD-1和TGF-β通路从而起到增强抗肿瘤免疫的作用。从前期的结果看M7824展现出很好的生存数据，尤其对于PD-L1≥1患者，M7824二线治疗中位生存超过20m，未来期待该系列研究扩大样本量验证M7824的有效性。

摘要号9562

A phase Ib study of abemaciclib in combination with pembrolizumab for patients (pts) with stage IV Kirsten rat sarcoma mutant (KRAS-mut) or squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) (NCT02779751)

NCT02779751是一项正在进行的Ib期临床研究，旨在评估CDK4/6抑制剂abemaciclib联合pembro在NSCLC中疗效。分为两个队列，队列A针对既往未接受过化疗，PD-L1≥1的KRAS突变非鳞非小细胞肺癌患者。队列B是针对既往接受≤1线含铂类化疗的鳞癌。主要研究终点是安全性，次要研究终点ORR、PFS。最终两组各有25名患者入组，队列A的ORR=24%（其中PD-L1≥50%人群中ORR=31%，1-49%人群中ORR=17%），PFS=7.6m，OS=22.0m，队列B的ORR=8%，PFS=3.3m，OS=7.6m。不良反应方面，队列A发生≥3级不良反应主要为ALT升高、腹泻、中性粒细胞减少和肺炎（发生率分别为24%、12%、12%、12%），队列B发生≥3级不良反应主要是肺炎（12%）。

点评

CDK4/6抑制剂在临床前模型中可诱导肿瘤内免疫炎症反应，因此CDK4/6抑制剂与免疫检查点抑制剂合用可增强抗肿瘤免疫反应。从前期的临床试验结果看，这种联合方案对鳞癌效果偏差，而对于KRAS突变的非鳞癌该方案有进一步探索的价值。由于KRAS突变的肺癌接受PD-1单抗治疗效果差异大（如KRAS合并STK11接受ICI治疗效果差，而KRAS合并TP53突变接受ICI治疗效果好），因此CDK4/6联合PD-1单抗的方案能否改善这种局面有待进一步探索。

摘要号9563

Randomized phase II study of pembrolizumab (P) alone versus pegilodecakin (PEG) in combination with P as first-line (1L) therapy in patients (pts) with stage IV non-small cell lung cancer (NSCLC) with high PD-L1 expression(CYPRESS 1)

CYPRESS1研究是一项随机对照的II期临床研究，旨在比较pembro联合pegilodecakin（聚乙二醇化的IL-10）和pembro单药一线治疗PD-L1高表达NSCLC的疗效和安全性。该研究要求入组患者既往未接受过系统性治疗，驱动基因阴性，PD-L1≥50%。主要研究终点是研究者评估的ORR，次要研究终点是研究者评估的PS、OS和安全性。最终共有101名患者入组，在中位随访10m，联合治疗组的ORR和PFS较单药治疗组无明显提高（ORR：PEG+Pembro=47% vs Pembro=44% ，p=0.76，PFS：PEG+Pembro=6.3m vs Pembro=6.1m%，HR = 0.94，95% CI [0.54, 1.63], p=0.82）。而联合治疗组≥3级不良反应事件发生率显著增加（62% vs 19%）。其中联合治疗组常见≥3级不良反应事件为血液学毒性(贫血20%，血小板减少12%。

点评

聚乙二醇化的IL-10是IL-10受体激动剂，可诱导寡克隆T细胞扩增，从理论上可帮助增强抗肿瘤免疫应答，但从前期临床试验的结果看，pegilodecakin联合pembro在PD-L1高表达人群中并没有展现出更优的疗效，因此针对PD-L1高表达的人群如何在PD-1单抗的基础上继续做加法将是未来研究的重点。

排版编辑：肿瘤资讯-Yoly