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【作者】 陈艳红 陈敦金 【单位】 广州医科大学附属第三医院妇产科 【摘要】 早产是导致全球新生儿死亡和并发症的主要原因，早产儿的并发症给家庭和社会带来沉重的负担，因此是围产医学领域关注的重点。近年来，随着医疗水平的提高，早产的治疗和监护措施也在不断改进，并有效地改善了围产儿结局。本文将对早产的治疗进行论述。 我国早产的定义为妊娠满28～36+6周（196～258 d）分娩，发达国家早产定义为妊娠满20～36+6周分娩。按分娩孕周可将早产分为极早期早产（20～27+6周）、早期早产（28～31+6周）和早产（32～36+6周），随着孕周的增加，围产儿死亡率和新生儿发病率降低。 早产按病因分类有自发性早产、未足月胎膜早破早产（preterm prelabor rupture of membranes, PPROM）和治疗性早产。自发性早产的临产诊断标准为规律宫缩伴宫颈消退，或宫颈扩张，或两者同时存在，或初始表现即为规律宫缩伴宫颈扩张至少2 cm。 目前全球没有准确可靠的方法可以预测早产的发生，也没有百分之百安全有效的药物治疗早产。 临床上早产的治疗措施为： （1）抑制宫缩以延长孕周； （2）促胎肺成熟和胎儿脑保护以提高新生儿存活率和存活质量； （3）抗生素预防和控制感染等。上述措施的应用改善了早产儿的存活率和患病率，但早产儿近期或远期并发症的风险亦随之升高。 因此，兼顾治疗早产和药物对胎儿的影响是产科临床医生面临的挑战，本文主要讨论自发性早产临床常用的治疗方法。 一、抑制宫缩 1. 抑制宫缩的指征 宫缩是早产最常见的临床症状，因此，治疗早产的主要方法是抑制宫缩。由于使用宫缩抑制剂存在相关风险，故使用前应充分权衡利弊。
2. 抑制宫缩的药物 临床用于抑制宫缩的药物有β2肾上腺素能受体兴奋剂、钙通道阻滞剂、缩宫素受体拮抗剂、硫酸镁、非甾体类抗炎药等。 β2肾上腺素能受体兴奋剂主要是利托君，常见副作用是母体发生恶心、头痛、心悸、胸痛、心动过速、血糖升高、血钾降低、肺水肿等，用药前需告知患者及家属药物的副反应及注意事项。 用法为利托君100 mg加入5%葡萄糖注射液 500 ml静脉滴注，从5滴/min开始，根据孕妇宫缩情况增减滴速，可每隔10 min增加5滴/min，最高可调至35滴/min。 应严密观察用药效果及副作用，心率超过120次/min或患者出现心前区疼痛则需停药。有文献报道，孕妇使用β2肾上腺素受体激动剂，其子代可能有不良的神经生理和行为结果。 钙离子通道阻滞剂是较为安全、有效的药物，在临床上已成为常用宫缩抑制剂，常用药物是硝苯地平。 英国皇家妇产科协会（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, ROCG）推荐硝苯地平起始剂量为20 mg口服，然后每次10～20 mg，每天3～4次，根据宫缩情况调整，可持续48 h。 阿托西班是缩宫素受体拮抗剂，是唯一经研究证实持续使用时延长孕周效果优于安慰剂的宫缩抑制剂。其副作用少，用药安全，但价格昂贵。 阿托西班用法是起始剂量为6.75 mg静滴1 min，接着18 mg/h维持3 h，继而6 mg/h维持45 h。阿托西班在欧洲已广泛使用，而美国并未采用，我国已经开始使用，但由于价格昂贵而难以推广。 硫酸镁虽可以抑制子宫收缩，但临床效果欠佳，且长期使用有导致新生儿骨质钙丢失的风险。 非甾体类抗炎药吲哚美辛对母体影响较小，但可导致羊水过少及胎儿动脉导管早闭。有研究结果显示，使用吲哚美辛预防早产，其新生儿存在坏死性小肠结肠炎的风险。 3. 抑制宫缩的疗程和注意事项 2016年美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）指南推荐短期内抑制宫缩的一线药物为β2肾上腺素能受体兴奋剂、钙通道阻滞剂及非甾体类抗炎药，持续使用时间不应超过48 h。近年来不断有文献报道，β-肾上腺素能受体兴奋剂、钙通道阻滞剂和硫酸镁只在短期内延长孕周，持续使用不能预防早产，对改善新生儿结局也无直接益处。 联合使用宫缩抑制剂可能增加药物的不良反应，故应尽量避免联合用药。孕妇存在较高的早产风险使用硫酸镁保护胎儿神经系统时，可考虑加用其他宫缩抑制剂，比如β-肾上腺素受体激动剂和钙离子阻滞剂，但应注意潜在的并发症风险。妊娠32周前可选择吲哚美辛与硫酸镁联合用药 。 使用宫缩抑制剂预防多胎妊娠早产时，孕妇发生并发症的风险更高，β2受体兴奋剂应用于双胎孕妇时，需警惕母体发生心衰或肺水肿。 二、促胎肺成熟 1. 促胎肺成熟的时机 2015年一项荟萃分析没有发现妊娠34周前胎儿宫内暴露糖皮质激素的新生儿会产生远期不良影响，包括肺功能、运动、认知和心理、神经发育等方面。 早产孕妇分娩前使用糖皮质激素促胎肺成熟，能明显改善新生儿死亡率和患病率，因此，临床已广泛使用糖皮质激素促胎肺成熟。目前，我国早产指南推荐妊娠28～34+6周的先兆早产孕妇给予一个疗程的糖皮质激素。 2016年ACOG指南推荐妊娠 24～33+6周存在7 d内分娩风险的孕妇，建议使用一个疗程的糖皮质激素；妊娠23周后，如果存在7 d内分娩风险，无论胎膜是否完整，可以考虑使用一个疗程的糖皮质激素。 关于是否重复使用糖皮质激素促胎肺成熟，有相关研究认为，前次糖皮质激素治疗至少在14 d以前、妊娠34周前存在7 d内分娩风险的孕妇，应重复一个疗程的糖皮质激素治疗，可能使早产儿获得额外益处。 美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)认为，即使糖皮激素使用时间少于24 h或不能完成整个疗程也应给药，因其仍然可以改善早产儿结局。由于不同国家和地区的医疗水平不同，使用糖皮质激素的孕周和疗程也有所不同，建议应根据当地医疗水平来选择适宜的方案。  在妊娠34～36+6周的早产孕妇中是否使用糖皮质激素治疗尚存在争议。美国母胎医学会（Society for Maternal-Fetal Medicine, SMFM）建议对妊娠34～36+6周有1周内早产风险的孕妇（需可靠早产证据）使用糖皮质激素促胎肺成熟，但不建议为了完成糖皮质激素的疗程而使用宫缩抑制剂；2016年有研究结果显示，妊娠34～35+6周使用糖皮质激素可以降低新生儿近期并发症，建议在此孕周内使用糖皮质激素促胎肺成熟；而2012年一项动物实验研究结果显示，妊娠34～35+6周使用糖皮质激素可能抑制神经系统发育，因此，有学者不支持在此孕周再使用糖皮质激素促胎肺成熟。 所以在妊娠34～36+6周的早产孕妇中是否使用糖皮质激素，在不同国家和地区存在争议。我国早产指南没有推荐使用。 2. 糖皮质激素促胎肺成熟的方法 ACOG指南推荐初始治疗或重复治疗量均为倍他米松 12 mg肌内注射，24 h 重复 1 次，共 2 次；或地塞米松 6 mg肌内注射，12 h重复1 次，共4 次。目前我国指南也是推荐采用该方案。 3. 多胎妊娠促胎肺成熟问题 多胎妊娠产前使用糖皮质激素益处的研究证据尚不充分，但是鉴于单胎妊娠使用糖皮质激素的益处明确，大多数专家仍建议多胎妊娠发生早产时使用糖皮质激素。 三、胎儿中枢神经系统保护 1. 硫酸镁治疗早产中的作用及胎儿中枢神经系统保护机制：脑瘫是早产儿最常见的并发症，如何防治脑瘫一直是围产医学关注重点。硫酸镁在治疗早产中曾作为宫缩抑制剂使用，近年来的研究亦证实硫酸镁能有效保护胎儿神经系统的发育，降低了早产儿脑瘫的发生率和严重程度，但硫酸镁做神经保护剂时，未发现孕周有显著延长。硫酸镁神经系统保护机制可能是通过稳定胎儿血压来维持胎儿脑循环，同时稳定神经元膜和阻断兴奋性神经递质的释放来预防兴奋毒损伤，并通过抗氧化效应避免氧化损伤。 2. 硫酸镁的使用方法：2016年ACOG指南推荐，如果孕32周前有分娩风险，使用硫酸镁可以减少新生儿发生脑瘫的风险及严重程度，如选择使用硫酸镁保护胎儿神经，应建立统一的有针对性用药指南，包括适用人群、治疗方案、联合应用的宫缩抑制剂及母胎监测等；建议使用时间控制在48 h之内，但并未做明确的剂量推荐。 2015年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）推荐，硫酸镁从预测可能早产的前24 h到早产分娩前均可使用，方法为：负荷剂量 4 g静脉点滴，20 min滴完，然后以 1 g/h维持至分娩，若未分娩则维持24 h；或者负荷剂量 4 g静脉点滴，30 min滴完；或负荷剂量 4 g静脉推注，继而 6 g静脉点滴，20～30 min滴完，之后以 2 g/h维持至分娩，若未分娩则维持24 h。我国的早产指南推荐32周前早产者常规使用硫酸镁作为胎儿中枢神经系统保护剂，24 h总量不超过30 g，使用前及使用过程中应监测呼吸、膝反射、尿量。 四、预防感染 2016年ACOG和我国早产指南均推荐，对于B族链球菌感染的孕妇要使用抗生素治疗，而对于有早产宫缩且胎膜完整的孕妇，则不应使用抗生素来用于延长孕周或改善新生儿结局。 指南推荐胎膜早破患者预防性使用抗生素，方法为静脉点滴氨苄西林 2 g/6 h和红霉素 250 mg/6 h，48 h后口服阿莫西林 250 mg/8 h和红霉素 333 mg/8 h，连续5 d。如果出现宫内感染的临床征象(如发热、子宫压痛、阴道分泌物异味等)或实验室感染指标的异常，则必须立即给予抗生素治疗。 有研究表明，使用克拉维酸类抗生素可增加新生儿坏死性结肠炎的风险，因此不推荐使用 。 B族链球菌感染抗生素推荐用法见本期《GBS感染的防治》。我国抗生素耐药情况普遍，建议在参考上述推荐方案下进行个体化选择。 五、早产的其他治疗方法 1. 宫颈环扎 紧急宫颈环扎联合孕激素使用是治疗宫颈机能不全导致早产的方法，临床上主要用于有无痛性的宫颈管扩张导致流产和有早产病史的孕妇。 对妊娠中期无宫缩情况下出现宫颈口扩张、宫口开大、胎膜突出但完整的孕妇，应根据孕周和个体情况决定是否实施紧急宫颈环扎。 2. 宫颈托 宫颈托治疗早产存在争议。有研究结果显示，联合孕激素治疗有可能进一步改善孕产妇的早产结局。 以上方法的具体论述见本期《子宫颈机能不全的防治》文章。 临床上常建议有早产征象的孕妇减少活动，适当卧床休息，但目前发现是无效的，故不应做常规推荐。应注意卧床休息的并发症，包括深静脉血栓形成、骨质脱钙和退化等。 总之，早产的治疗不是单一的措施，而是多种方法相结合。近年来在研究早产治疗的措施上取得了一定的进步，但也存在较多的争议。鉴于目前研究的局限性，还有待广大围产医学工作者设计更好的研究方案，以加强对早产的精准治疗，提高早产儿的存活率和减少早产儿并发症。 |
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