神经精神性狼疮的临床表现及发病机制

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神经精神性狼疮（NPSLE）是系统性红斑狼疮（SLE）病变累及神经系统而产生神经和（或）精神症状的一组预后差、死亡率高的严重并发症。研究显示，NPSLE发病率高达21％～95％，高达80％的SLE患者存在认知功能障碍；此外，NPSLE患者的生活质量严重降低，六年病死率达12.9%，与普通SLE患者相比，病死率增加了10倍，是造成SLE患者死亡的主要原因。目前，NPSLE确切的发病机制目前尚不清楚，仍然缺乏规范的标准和定义，其诊治仍具有很大的挑战性。本文总结了NPSLE的临床表现和发病机制，供大家参考。

临床表现

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NPSLE的临床表现多种多样，1999 年美国风湿病学会（ACR）确定了19种可能发生在SLE患者身上的神经精神症状，包括12个症状与中枢神经系统有关，7个症状与外周神经系统有关。其中，较常见的临床表现包括头痛、情绪障碍（抑郁和焦虑）、认知障碍、癫痫、脑血管病变、神经病变、精神病等，还有一些少见的临床表现包括无菌性脑膜炎、急性精神错乱、脱髓鞘综合征、运动障碍、周围神经系统症状及重症肌无力等；另外还有一些ACR标准中未包括的表现，如可逆后部脑病综合征、小纤维神经病变等。

值得注意的是，许多精神-神经症状可能是糖皮质激素和免疫抑制治疗药物导致的，并不是NPSLE 的特定表现，诊断NPSLE 较有意义的临床特点是认知障碍、癫痫、脊髓病、舞蹈病、低补体水平、狼疮抗凝物、抗Ro/SSA抗体、抗dsDNA和抗Sm抗体、血管炎、肾炎。

一项Meta分析显示，白细胞（WBC ）减少、血小板（PLT）减少、谷丙转氨酶（ALT）升高、谷草转氨酶（AST）升高、发热、血管炎性皮损、血沉（ESR） 增快、低C3和C4水平、抗磷脂抗体（aPL）阳性是神经精神性狼疮发生的重要危险因素。

病理表现

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NPSLE的病理改变主要是脑部小动脉、毛细血管和小静脉的弥漫性炎症变化，血块、纤维组织、血小板形成的血栓在脑实质中形成小梗死灶或引起继发性出血，导致神经精神症状的出现。血管病变与脑组织的损伤有关，小血管的非炎性病变、微血管闭塞、多发性微小梗死、颅内栓塞、微出血和皮质萎缩是NPSLE最常见的病理表现。

NPSLE组织病理学的研究表明，大多数病变与小血管的缺血性损伤有关，如微血栓、微梗死和微出血。尽管NPSLE的特征是自身抗体介导的炎症反应，但这些研究发现也提示了血栓形成的发病机制。Cohen等研究发现，与普通SLE患者比较，NPSLE患者显示出更多的微梗死、血管炎和微血栓；NPSLE弥漫性血管病变的发生率明显高于SLE。

发病机制

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NPSLE多样的临床表现与错综复杂的机制相关，遗传因素、血脑屏障功能障碍、血管病变、多种自身免疫抗体、细胞因子和神经细胞死亡等均可能导致NPSLE的发生。

1．遗传因素

一项关于NPSLE遗传多态性的荟萃分析发现，纯合FcγRⅢa 158FF基因型、杂合FcγRⅢb NA1/2基因型和纯合整合素ɑM（ITGAM/CD11b）HH基因型可能与NPSLE的易感性有关。Ramirez等发现携带瞬时受体电位阳离子通道蛋白６野生型rs7925662TT 基因型的SLE患者在随访期间发生NPSLE的风险增加，而携带C等位基因的NPSLE发病率较低。

2．血脑屏障（BBB）功能障碍

ɑ2巨球蛋白、Q白蛋白、MMP-9是反映BBB功能的标志物，它们在NPSLE患者中显著增高，表明BBB功能障碍可能参与NPSLE的发病。有研究发现，通过作用于脑内皮细胞来减小BBB通透性，可以改善B6.MRL-lpr小鼠SLE神经精神方面的冲动和抑郁样行为。

MMP-9、肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子（TWEAK）、补体C5a在BBB功能障碍中具有重要作用。MMP-9主要由粒细胞和单核细胞分泌，在细胞外被激活后介导基质蛋白的降解和重塑，促进BBB功能破坏。TWEAK与其受体Fn14结合促进中性粒细胞迁移，增加脉络丛中炎细胞的聚集，降低紧密连接蛋白ZO-1的表达，从而增加BBB的通透性。补体C5a是补体激活的产物，内皮细胞和星形胶质细胞中的C5a/C5aR1信号传导使NF-κB异二聚体复合物易位至细胞核，导致紧密连接蛋白Claudin-5和ZO-1改变，肌动蛋白细胞骨架重组，最终造成BBB渗漏。

3．自身抗体（Abs）

SLE 的特征之一是Abs的产生，并使其丧失对自身抗原的免疫耐受能力。Abs在NPSLE的发病机制中也发挥着重要作用，其可通过破损的血脑屏障进入中枢神经系统（CNS），并且在CNS中沉积，导致神经元凋亡；也可诱导神经毒性和神经胶质细胞活化，进而分泌促炎因子诱导NPSLE发病。研究发现，与普通SLE患者相比，NPSLE患者Abs阳性的概率更高，Abs阳性与患者的精神病、情绪障碍、脑血管疾病和癫痫发作等表现显著相关。

血清和脑脊液中不同类型的抗体有可能成为诊断NPSLE和监测疾病进展的重要生物标志物（表1）^[4]，其中，抗核糖体P蛋白抗体（anti-Rib-P）、抗磷脂抗体（aPL）和抗神经元抗体被认为是NPSLE的经典标志物，定期监测这些抗体有助于识别高风险的NPSLE患者。

另外，抗谷氨酸受体抗体（NMDA 抗体）、抗甘油醛3-磷酸脱氢酶（GAPDH）抗体、抗内皮细胞抗体（AECAS）、抗神经微丝蛋白抗体等多种抗体可能亦参与了NPSLE的发生。其中，NMDA 抗体通过诱导细胞凋亡来结合和杀死神经元细胞。抗GAPDH抗体通过干扰GAPDH与神经细胞胞外基质的层黏连蛋白结合，进而导致情绪变化并损害认知过程。有研究发现，NPSLE患者血清抗GAPDH自身抗体水平显着升高；升高的血清抗GAPDH抗体与SLEDAI疾病活动度评分、ESR、IgG和IgM升高相关，并且与颅内压增高和脑血管病变的发生相关。

4．细胞因子

（1）炎性因子

NPSLE患者脑脊液中可以检测出多种炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）-α、干扰素（IFN）-α、IFN-γ、白介素（IL）-6、IL-8、B细胞活化因子（BAFF）等，这提示炎症反应在NPSLE发生过程中起到的关键作用。各种炎症因子可使中枢神经系统产生的一氧化氮，当大量一氧化氮产生时，一氧化氮可通过各种机制，特别是NMDA受体的直接亚硝基化，诱导中枢神经系统中毒性代谢产物的生成，诱导神经元细胞死亡。

研究表明，中枢性NPSLE患者脑脊液中IL-6、IL-8水平显著高于非中枢性的SLE患者和健康人员。Hirohata 等通过对45 例SLE患者的回顾性研究发现，脑脊液IL-6对于诊断患有狼疮精神病的SLE患者具有较高的灵敏度（87.5%）和特异性（92.3%），但当SLE患者同时出现精神病表型和局灶性症状时，脑脊液IL-6很难准确诊断患有精神疾病的SLE患者。

IFN-α是同时具有抗病毒和抗增殖活性的促炎性细胞因子。研究表明，IFN-α通过JAK1/JNK/STAT1和STAT3信号通路诱导一氧化氮合酶和一氧化氮释放，致使神经元受损。Zeng 等为了研究IFN-α对NPSLE的作用，将负载IFN-α的腺病毒注射到雌性NZB/NZW F1小鼠中，并进行一系列的行为测试，发现小鼠的精神障碍表型如焦虑、抑郁、社交以及认知障碍均加重。

（2）脑源性神经营养因子（BDNF） 

脑源性神经营养因子是在神经元和神经胶质细胞体中合成的蛋白质，对大脑的发育、形态以及突触可塑性和功能具有重要影响，并与许多精神疾病有关。研究表明，具有不可逆性器质性脑部改变的NPSLE患者的血清BDNF水平始终较低。Tamashiro等发现，非活动性NPSLE患者的血清BDNF水平与SLEDAI呈负相关，治疗后NPSLE患者的血浆BDNF水平显著提高。

5．高迁移率族蛋白B1（HMGB1）

HMGB1是高度进化和功能保守的核DNA结合蛋白，在细胞外环境中会与细胞表面受体结合，引发炎症反应。研究发现，HMGB1可启动补体C1q与神经元树突的结合，诱导小胶细胞活化，破坏血脑屏障，导致神经元的损伤和重塑。Huang 等研究表明，与健康人或者无神经表现的SLE患者相比，NPSLE患者血清中HMGB1的表达显著升高，而且与疾病活动呈正相关，提示其可能作为疾病严重程度的一个潜在指标。

参考文献：

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