陈江华:2020年肾移植领域相关研究进展

肾移植作为终末期慢性肾病患者的首选治疗方案，目前已让全球百余万例尿毒症患者获得第二次生命。截至2020年11月30日，来自中国肾移植科学登记系统的数据显示，2020年前11个月我国共完成肾移植总数9930例次，其中公民死亡后捐献（donation after citizens’decease，DCD）肾移植8535例次，活体肾移植1395例次。回顾过去一年，全球在抗击新冠肺炎疫情的同时，国内外肾移植领域在急性排斥诊疗、免疫耐受诱导、新冠肺炎感染防治以及扩大供肾来源等各方面均取得了诸多进展。

扩大共同体来源及外科手术进展

没有器官捐献，就没有器官移植，器官移植的最大瓶颈仍然是器官来源的短缺。自2015年起，DCD在我国得到大力推动，目前捐献器官的区域分配原则和绿色转运通道逐渐完善，2019年DCD来源的肾移植占比85.7%，在2020年占比86.0%，两年占比基本持平，但是移植数量分布的区域性较为明显，以广东、湖北、山东、浙江、湖南等省份位居前列。目前DCD来源的肾移植效果满意，DCD来源的人、肾1年存活率分别为97.8%、96.9%，短期效果要优于国外2017年器官资源共享网络报道的96%、93%。如何科学地扩大边缘供肾的利用和减少移植肾功能延迟已成为临床医师的重大研究课题。目前移植肾Lifeport机器灌注技术已在越来越多的移植中心使用，过去一年已有不少研究证实Lifeport技术有助于供肾质量的评估，降低了术后移植肾功能延迟的发生。但是临床医师仍需要注意Lifeport参数不是决定供肾能否利用的唯一标准，需要结合供体的临床指标、供肾病理等，全面评估方可决定供肾的取和舍。

在外科手术方面，进展较快的是达芬奇手术技术在活体供体取肾和受体肾移植中的临床应用。达芬奇机器人手术体系有三维成像的立体性、更小更美观的切口、更加灵活的机械臂，给手术医师带来了全新的体验。目前，浙江大学医学院附属第一医院已开展机器人辅助下活体取肾超过210例次，是国内开展活体机器人取肾最多的中心。

肾移植与新冠肺炎感染防治

肾移植受者由于长期服用抗排斥药物，免疫功能相对低下，自2019年12月湖北武汉发生新冠肺炎疫情以后，肾移植受者对新冠肺炎表现出了一定的易感性，来自湖北省医学会器官移植分会的数据显示31例肾移植受者发生了新冠肺炎感染，其中有15例（48.4%）表现为重症，患者的中位年龄为47岁（38~52岁），治疗后28例（90.3%）受者康复出院，死亡3例。病程中发现重症患者免疫功能更差，表现为淋巴细胞数量更低。肾移植受者和普通人群比较累计发病率更高，一旦感染后病情更重，需要机械通气的比例更高，住ICU机会更多。同时发现在肾移植患者中很难出现保护性抗体，因此新冠肺炎疫苗对肾移植患者是否有保护作用仍需要进一步的证实。

肾移植急性排斥诊疗

即便在移植技术臻于纯熟的今天，寻找无创诊断手段仍是早期发现肾移植后急性排异的工作重点。供体来源的游离DNA（donor-derived cell-free DNA，dd-cfDNA）是存在于受体外周血中供体来源的DNA，来自于受损、死亡的细胞。在血肌酐出现变化前，dd-cfDNA水平即升高，当与供体特异性抗体相结合时，可大大增加活检前急性排异诊断的可能性，但血浆中ddcfDNA用于急性排异诊断的有效性存在争议。浙江大学医学院附属第一医院肾脏中心最新的研究发现，糖皮质激素的使用将会一定程度影响dd-cfDNA的诊断能力。近期有研究发现，急性排异的微血管损伤与受体外周血的长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）水平相关，因此lncRNA是急性排异的潜在标志物，也有研究证实血清N-糖基化谱可预测急性排异的发生。尿液一直是人们寻找无创标志物的重要载体。尿液中的趋化因子CXCL9和CXCL10是很有前景的急性排异无创诊断标志物，但尿路感染和BK病毒感染会对其检测的准确性产生干扰，Tinel等通过建立多参数诊断模型大大提高了尿液中的趋化因子无创诊断急性排异的准确性。Luan等发现尿液细胞中FOXP3 mRNA水平可用于诊断T细胞介导的排斥反应并预测其结局，并且尿液细胞转录学可用于鉴别不同类型的急性排异。影像技术因其无创性也成为诊断急性排异的新宠，今年有相关研究证实18F-氟脱氧葡萄糖PET-CT、超声造影、99mTC-DTPA肾动态显像可用于辅助诊断移植肾急性排斥。

因急性排异机制的复杂性，目前尚无百分百有效的治疗方案。2020年，Jain等在小鼠模型和肾移植排异病例中联合使用硼替佐米和贝拉西普后发现排异逆转、外周血供体特异性抗体消失。Kolonko等对硼替佐米治疗急性排异的13例病例报告也显示其非劣性和安全性。Zwan等对阿仑单抗和rATG进行非劣性研究，结果表明阿仑单抗存活率不劣于rATG，且安全性更高。此外，细胞治疗也逐渐被引入到急性排异治疗中，今年5月《柳叶刀》杂志发表了一项调节性细胞疗法治疗肾移植急性排异的多中心临床研究，研究发现在肾移植患者中输注调节性细胞是安全有效的，并且在一定程度上可以减少常规免疫抑制剂剂量

肾移植与免疫耐受诱导

免疫耐受一直是移植界梦寐以求的“圣杯”。早在2008年美国哈佛大学麻省总院和斯坦福大学率先报道了诱导免疫耐受成功的案例，笔者中心在2008年前后也进行了相关探索，尽管目前已有1例患者成功实现无免疫抑制剂下长期健康带功存活近10年，但在人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）不匹配的供受体间免疫耐受诱导方案以及其有效性和安全性仍需要探索和验证。2020年，斯坦福大学总结了其29例HLA全相合的肾移植联合骨髓造血干细胞输注患者中，有24例患者持续嵌合状态至少达6个月，并在2年内完全停药，而后续没有排斥反应的发生。同时，在22例HLA半相合的患者中，有10例患者持续嵌合状态达至少12个月，并且激素撤减至他克莫司单药治疗。另外，复旦大学附属中山医院也报道了11例肾移植联合造血干细胞移植诱导免疫耐受的结果。其中2例HLA全相合，其余为半相合。后续随访中出现1例移植肾失功，10例肾功能稳定，其中5例减少了免疫抑制剂用量，但均未停药。

近期，意大利发表了一项自体骨髓间充质干细胞输注诱导免疫耐受的个案研究。该患者接受了肾移植联合造血干细胞输注，术后肾功能恢复良好并保持稳定，肾穿未提示排异，其所服用的免疫抑制剂逐渐减少，直到完全停止服用。截至该文章发表时，已有18个月未服用免疫抑制剂，且肾功能正常。虽然是个案报道，但这项研究为间充质干细胞解决器官移植排斥问题的有效性提供了证据。

与目前正在研究的耐受方案不同，美国明尼苏达大学与西北大学合作在Nature Communications上发表的一项研究中发现，给接受胰岛移植的恒河猴输注供体凋亡白细胞，即使在移植后第21天停用了所有抗排斥药物，其移植物仍能维持长期存活和功能。不同于混合嵌合方案，该研究方案通过输注供体凋亡白细胞，就能有效诱导稳定的免疫耐受，而不需要照射和不加选择的广泛性T细胞消除。作为非人灵长类动物的临床前研究，其离人类或许只有一步之遥。

肾移植与再生医学

随着外科技术的长足发展和免疫抑制药物的不断问世，肾移植进入全新的时代，器官短缺将会成为今后移植领域的最大挑战。尽管近年来国家在大力发展公民逝世后死亡器官捐献和亲属活体捐肾，供肾缺口依然存在。近年来器官生物工程学和再生医学的发展也给肾移植领域带来了新的曙光。2020年，May Sallam等将小鼠胚胎干细胞进行定向分化为输尿管芽样细胞，并将这些输尿管芽样结构移植到肾脏雏形的后肾间充质中，研究发现可以诱导尿路上皮的产生，并且在间充质中产生有节奏收缩的平滑肌层，这一研究朝着肾脏再生迈出了重要一步。

2020年，全球器官移植事业的发展因新冠肺炎疫情受到了较大影响，在过去一年里，我们移植界广大同仁攻坚克难、砺行致远，坚信冬天一定会离去，犹如春天一定会到来，中国的器官移植事业也一定会赢得新的进步和发展。

作者：浙大一院肾脏病中心陈江华、陈大进、黄洪峰