一周资讯第198期：调控胰岛β细胞有望治愈糖尿病，午睡时间太长，可能导致高尿酸血症，为了骨头健康，激素药可千万别使用过量！
DOI:10.1038/s41586-021-03225-8.糖尿病的关键特点在于胰岛中的生成胰岛素的β细胞的丢失或功能异常，胰岛素和降糖药的确能让糖尿病患者的血糖降下来，但却始终没有办法弥补胰岛β细胞的功能缺陷，也不能阻止胰岛β细胞功能日渐被破坏。强化胰岛素疗法具有改善血糖控制和缓解糖尿病的潜力，但也可能导致体重增加，甚至导致严重低血糖等不良反应。然而，最近的发表在Nature上的研究似乎有望打破这种不可能！
这项来自德国亥姆霍兹慕尼黑中心的研究并没有采用免疫或代谢的思路，而是转向了再生疗法的开发，设法让胰岛β细胞保持对胰岛素的敏感性。这项研究发现了一种被命名为胰岛素抑制性受体（insulin inhibitory receptor，Inceptor）的分子靶点，抑制这一受体有望使β细胞对胰岛素继续保持敏感，从而缓解乃至治愈糖尿病。
在小鼠的试验中，研究发现Inceptor的功能是避免胰岛β细胞内胰岛素相关的信号通路被激活。而在糖尿病患者中，胰岛β细胞中的Inceptor会被上调，阻断胰岛素相关的信号传导，导致胰岛素抵抗，从而引起糖尿病的发生。反之，如果能消除这种影响，那么是不是就能治疗糖尿病了？研究人员敲除小鼠体内的这一基因之后发现，小鼠体内会产生大量胰岛素，胰岛体积明显增大，β细胞数量增多，血糖明显下降。而进一步分析这一现象背后的机制发现，在敲除这一基因之后，胰岛β细胞内的胰岛素/胰岛素样生长因子1（IGF1）相关的下游信号通路被明显激活，胰岛β细胞对胰岛素更为敏感，具有功能的胰岛β细胞数量增加。这意味着这种受体可能会成为逆转胰岛β细胞丢失和功能异常的靶点，从根本上治疗糖尿病。在小鼠中的成功让人不禁畅想这一靶点在人体中的应用。当然，在人体上不能简单地敲除基因，而是要设法使用特定的单抗来阻断Inceptor的作用，从而恢复胰岛β细胞对胰岛素的敏感性，产生更多的胰岛素。图1.3 Inceptor调节胰岛素对胰岛β细胞的影响
这一思路对于治愈1型和2型糖尿病的都会十分有效，在胰岛素发现100周年，胰岛素受体发现50周年的今天，这一全新胰岛素抑制性受体的发现可能再次改变糖尿病的治疗！同时发表的评论文章指出，虽然这一疗法的实现还有很多障碍，但发现这一分子将是治愈糖尿病的第一步，未来的世界可能真的会天下无“糖”。[1]Ansarullah,Jain C,Far FF,et al.Inceptor counteracts insulin signalling inβ-cells to control glycaemia.Nature.2021 Jan 27.doi:10.1038/s41586-021-03225-8.[2]Kulkarni RN.New-found brake calibrates insulin action inβ-cells.Nature.2021 Jan 27.doi:10.1038/d41586-021-00141-9.DOI:10.1210/clinem/dgab043.中国人的高尿酸血症患病率在5.5%～23.5%之间，南方人似乎更容易得到尿酸的青睐。高尿酸血症可能不仅仅是痛风痛死的问题，还与代谢综合征的风险增加有关。尿酸高了，大家首先想到的可能是要控制饮食，但最近发表在J Clin Endocrinol Metab上的研究却发现，白天睡觉睡得多，不用等到半夜尿酸就会来敲你家的门！ 图2.1 研究发表于J Clin Endocrinol Metab
这项来自昆明医科大学的研究使用了云南地区的中国多民族队列（CMEC）中超过2.2万名参与者的数据。参与者的睡眠习惯和睡眠时长通过面对面的访谈获得，同时研究也采集了参与者的血样以评估其尿酸水平。其中，男性的血清尿酸高于7.0 mg/dL，女性的血清尿酸高于6.0 mg/dL被定义为高尿酸血症。研究中有超过1.6万人并没有午睡的习惯，而午睡30分钟以内的有607人，午睡30～60分钟的有1904人，午睡60～90分钟的有1979人，甚至有789人能午睡超过90分钟。云南人民的生活还真的蛮闲适的，我也好想中午能睡一会儿。不过，午睡太多对身体可能不是个好消息。分析显示，与从不午睡的人群相比，午睡时间超过90分钟与高尿酸血症的风险增加有关（OR 1.54，95％CI 1.28-1.86），其中男性的风险增幅为62%（OR 1.62，95%CI 1.26-2.10），女性的风险增幅也可达到42%（OR 1.42，95%CI）。同时，午睡时间≥90分钟的参与者出现高尿酸血症合并代谢综合征的风险更高（OR 1.39;95％CI 1.06-1.79），但晚上的睡眠时间与高尿酸血症以及代谢综合征无关。睡眠周期紊乱或者没有睡觉与代谢障碍有关，白天午睡太久和高尿酸血症之间的关系可能也是昼夜节律失调的表现。人体内的尿酸水平随着黄嘌呤氧化酶的昼夜变化而不断起伏，而白天睡太久则有可能打破这一规律，导致尿酸水平出现异常。
研究人员指出，很少有研究分析每天的睡眠时间与高尿酸血症之间的关系。此次的研究表明，中国人白天午睡的时间超过90分钟可能与较高的高尿酸血症以及代谢综合征风险有关，因此调节睡眠可能会成为治疗高尿酸血症的新方向。REF：Wang Y,Zeng Y,Zhang X,et al.Daytime Napping Duration is Positively Associated with Risk of Hyperuricemia in Chinese Population.J Clin Endocrinol Metab.2021 Jan 28:dgab043.doi:10.1210/clinem/dgab043.DOI:10.1001/jamadermatol.2020.4968.
糖皮质激素可能会对全身骨骼重建产生负面影响，如果持续大剂量地使用可能会增加骨质疏松或骨折的风险。临床指南建议牛皮癣、特应性皮炎和其他炎症性疾病的患者，长期甚至大面积使用强效皮质类固醇药物，但是这么做对骨头好吗？最近发表于JAMA Dermatol上的研究探索了这一问题。
这项来自丹麦哥本哈根大学的研究回顾性地分析了丹麦全国的数据，共纳入了超过72万名至少接受了相当于200克莫米松（mometasone）治疗的患者。患者中女性占52.8%，患者平均年龄为52.8岁。研究通过换算将糖皮质激素的用量转换成了等剂量的莫米松（1 mg/g）乳膏。莫米松累计用量为500-999克的患者占25.8%，1000-1999克者占15.4%，2000-9999克者占13.0%，还有1.9%的患者累计用量甚至突破了10000克大关。
与莫米松累计用量200-499克的患者相比，累计用量500-999克的患者骨质疏松性骨折风险似有所增加（HR 1.01，95％CI 0.99-1.03），累计用量1000-1999克的患者风险明显增加（HR 1.05，95%CI 1.02-1.08），累计用量超10000克的患者风险增加27%（HR 1.27，95%CI 1.19-1.35）。患者的累计用量每增加1倍，相应的骨质疏松和骨质疏松性骨折的风险都会增加3%（HR 1.03,95％CI 1.02-1.04;HR 1.03,95％CI 1.02-1.04）和4.3%（95％CI 2.7％-5.8％）的骨质疏松。大约2.7%（95％CI 1.7％-3.8％）的骨质疏松性骨折与强效糖皮质激素药物使用有关。
研究人员指出，长期大量使用强效糖皮质药物会增加骨质疏松和和骨质疏松性骨折风险。不过，同时发表的评论文章也强调，用量和使用时长也很关键。虽然在统计学上长期大剂量地使用糖皮质激素乳膏的确有可能会增加骨质疏松和骨折的风险，但实际上涂乳膏涂成骨质疏松可能需要坚持不懈地涂很久。对于绝大多数人而言，可能无需对这一研究的结果忧心忡忡，毕竟真的涂到10000克的患者还是凤毛麟角，常规10克一支的乳膏要涂上1000支才能成为TOP 2%的强者。研究人员指出，对大部分人而言并不需要改变目前的治疗，可能只有累计用量真有那么高的患者，才需要考虑改用非糖皮质激素治疗以改善预后。[1]Egeberg A,Schwarz P,Harsløf T,et al.Association of Potent and Very Potent Topical Corticosteroids and the Risk of Osteoporosis and Major Osteoporotic Fractures.JAMA Dermatol.2021 Jan 20.doi:10.1001/jamadermatol.2020.4968.[2]Jackson RD.Topical Corticosteroids and Glucocorticoid-Induced Osteoporosis-Cumulative Dose and Duration Matter.JAMA Dermatol.2021 Jan 20.doi:10.1001/jamadermatol.2020.4967.本文首发丨医学界内分泌频道 本文作者丨鲸鱼 本文审核 | 徐乃佳 主治医师 责任编辑丨嘭嘭
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