β-受体阻滞剂治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血的系统综述和荟萃分析

张晓蕾   黄立   翻译   赵双平   校对

摘要：

背景：

动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)后交感神经系统激活与患者并发症和不良结局的发生有关。在这个系统综述和Meta分析中，我们研究了β受体阻滞剂对aSAH后结局的影响。

方法：该综述已在Prospero(CRD42019111784)上进行了注册。我们对MEDLINE、EMBASE、Cochrane文献库、已发表的会议记录和摘要进行了系统的文献检索。符合条件的研究包括截至2018年10月的随机对照试验和观察性研究，报告了β-受体阻滞剂治疗对aSAH的以下结果的影响：死亡率、血管痉挛、迟发性脑缺血、梗死或卒中、心血管副作用和神经功能结局。排除了创伤性蛛网膜下腔出血的研究。两名研究人员使用标准化的方法对文献内容以及质量进行了审查，并独立提取了数据。

结果：我们通过16项研究（其中4项是随机对照试验）确定了819条记录，对其中6702例患者进行了分析。在aSAH之前或之后使用β受体阻滞剂会显著降低未调整的死亡率（RR 0.63，95％CI 0.42-0.93，p=0.02）。在出血后使用β受体阻滞的前瞻性试验中，未调整死亡率也显著降低（RR 0.51，95％CI 0.28–0.93，p=0.03）。在其他调查结果中未见统计学上的显著差异。

结论：在成人aSAH患者中，β受体阻滞剂治疗与死亡率相关。研究质量一般较低，临床研究的差异性也较大。需要对aSAH患者进行前瞻性大型干预性试验来验证这一结论。

关键词：蛛网膜下腔出血，颅内动脉瘤，肾上腺素能β受体拮抗剂，β受体阻滞剂，死亡率

背景：

      动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）占所有卒中类型的5%，相比其他形式的脑血管意外的患者，发病人群更年轻。报告的病死率为25–50%，大多数幸存者有神经认知障碍。只有35-55%的患者在发作后12个月能够独立生活。只有1/3的幸存者在出血2-4年后可以完全返回工作岗位。据估计，在英国每年在aSAH上的支出约为5.1亿英镑。

      aSAH后既有颅内并发症，又有颅外并发症。前者包括脑水肿、脑积水、癫痫发作、再出血和迟发性脑缺血，后者包括神经源性肺水肿和心肌病、心律失常、免疫抑制和感染、血栓栓塞、发热和贫血。并发症对预后有重要影响。

      交感神经系统（SNS）的激活发生在aSAH后，在出血更严重的患者中激活更为明显。SNS激活与颅内外并发症有关，特别是迟发性脑缺血（伴有或不伴有血管痉挛）和神经源性心肌病。因此，交感神经反应的调节提示着一个新的治疗方向。然而，迄今为止的证据并没有对β受体阻滞剂的有效性给出明确的答案，更不用说对药物、剂量、时机和靶点等相关问题的答案了。

      先前关于aSAH中β受体阻滞剂效果的荟萃分析评估了aSAH前使用β受体阻滞剂对神经源性心肌抑制、心脏相关并发症、脑血管痉挛和死亡率的影响，结论是β受体阻滞剂的使用对aSAH患者的预后没有统计学意义。包括三项回顾性研究，698名患者中有68名暴露于β受体阻滞剂；所有三项试验均未涉及单一结果。尽管缺乏统计学意义，但有人认为β受体阻滞剂对临床有益。目前没有关于β受体阻滞剂类型或剂量的信息，也没有关于神经功能结局的信息。

      这项系统综述的主要目的是评估使用β受体阻滞剂对aSAH患者死亡率的影响。次要目标是分析aSAH前/后β受体阻滞剂对死亡率的单独影响，并确定β受体阻滞剂暴露对神经功能结局，心肌病和延迟性脑缺血的影响。

方法：

      这项系统评价和荟萃分析是根据“系统评价和荟萃分析的首选报告项目”声明进行的，并已在国际系统综述库进行了前瞻性登记(PROSPERO-ID：CRD42019111784)。

数据来源以及检索策略：

      于2018年10月搜索Cochrane Central、MEDLINE、EMBASE的数据库以及ClinicalTrials.gov、美国国立卫生研究院(US National Institutes Of Health)和世界卫生组织国际临床试验注册平台(World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform)的试验注册中心，以确定符合以下资格标准的研究。

合格标准：

      我们纳入了具有以下纳入标准的随机临床试验和观察性研究：年龄在18岁以上的成年人在影像学或脑脊液分析中确诊为aSAH，并在入院前或入院后使用β受体阻滞剂。排除了涉及创伤性SAH患者的研究以及动物实验。

研究的选择：

      两位审稿人筛选了文章的标题和摘要。潜在合格研究的全文由不同审稿人独立评估；不一致意见通过转介给第三位评审人评估。

数据提取与研究评估：

      两位审稿人使用标准化的数据提取方法从符合条件的文章中独立提取数据。评估的主要结局指标是在指定的最长时间点的全因死亡率。在可能的情况下评估的次要结局包括其他时间点的死亡率，血管痉挛，因SAH引起的延迟性脑缺血，梗塞或卒中，心脏功能障碍的标志物（心电图和超声心动图异常或肌钙蛋白）和神经功能结局（通过有效量表进行测量，例如Glasgow Outcome Scale或者改良后的Rankin Scale）。

      对于分类数据，评估了在不同分类中有结果的患者数量，同时以M±SD的方式提取连续数据。所有的数据来源，包括全文期刊文章、摘要和临床试验注册条目。在同一篇文章既有摘要又有期刊文章的情况下，期刊文章被用作主要出版物，因为它已经过同行评审。当主要出版物中只报告汇总统计数据时，联系作者以获得关于其主要结果的原始数据。

      每项研究的偏倚风险评估由两名审稿人独立进行，分歧由第三名审稿人解决。对于随机对照试验，使用Cochrane偏差风险量表来评估方法学质量。对于观察性研究，使用了修改后的Newcastle–Ottawa评估量表来评估方法学质量。

数据的整合与分析：

      如果有三个以上的研究报告了令我们感兴趣的结果，则使用荟萃分析进行定量综合。必要时，根据Di Pietrantonj法估算四格表。由于预期的研究间异质性，采用随机效应模型对结果进行汇总和分析。用95%置信区间（CI）和双侧p值计算二分类结局的风险比。使用卡方检验和I统计量评估统计异质性。仅对排除具有高偏倚风险随机对照试验（主要和次要结局）的研究进行敏感性分析。当数据太不均匀而无法汇集时，就采用了描叙性表达。

      我们预先进行了亚组分析，比较了出血前后使用β受体阻滞剂治疗的结局差异。所有统计分析均使用Revman v5.3进行。

结果：

      通过搜索策略初步确定了总共819条引文，定性数据分析包括了涉及6702名参与者的16项研究(图1)。有三项研究的作者没有提供原始数据。

研究的基线特征：

      八项研究是前瞻性的，其中四项是随机试验。试验地点包括北美（八项研究）、欧洲（六项研究）和亚洲（两项研究）。大多数是单中心研究（16项中有14项），研究发表日期从1976年到2016年不等。八项研究只关注aSAH前β受体阻滞剂的使用；另外八项研究关注aSAH后β受体阻滞剂的使用。

      在8项关于入院前β-受体阻滞剂治疗效果的研究中，只有一项研究明确指出β-受体阻滞剂治疗在入院时停止，其余7项研究没有具体说明。在aSAH后使用β-受体阻滞剂治疗的八项研究中，只有一项研究报告了研究患者是否曾经接受β-受体阻滞剂治疗，其余七项研究没有具体说明。在aSAH后使用的β-受体阻滞剂研究中，有5项使用了非选择性β-受体阻滞剂(4项研究使用了心得安)，另外3项使用了选择性β1受体阻滞剂(阿替洛尔、兰地洛尔和美托洛尔)。其中3项研究没有具体说明aSAH后使用β受体阻滞剂的时间，4项在48小时内使用，1项在三天内使用。研究质量评估结果如表1所示(随机研究的Cochrane偏差风险量表评估质量)和表2中(非随机研究使用Newcastle–Ottawa Scale量表评估质量)。

结局

死亡率：

      七项研究报告了死亡率的定量数据。一项研究的作者未提供死亡率数据。在最长的指定时间点，β受体阻滞的使用（出血前后研究均合并）与全因死亡率的显著降低相关（RR 0.63，95％CI 0.42-0.93，p=0.02，I2=0 ）（图2）。指定的时间点从28天到三个月不等；一项研究报告了院内死亡率，而三项研究未指定时间点。

      在敏感性分析（三项研究，RR 0.64，95%CI 0.24–1.76，p=0.39，I2=24%）和前瞻性随机试验（三项研究，RR 0.61，95%CI 0.29–1.27，p=0.19，I2=16%）中显示β受体阻滞剂的死亡率降低，但均未达到统计学意义。

      在亚组分析中，aSAH后β受体阻滞剂治疗与死亡率的显著降低有关(3个随机试验和1个非随机试验，RR 0.51，95%CI 0.28-0.93，p=0.03，I2=9%)(图3)。时间点从28天到3个月不等；两项研究没有具体说明时间点。当仅考虑入院前β-受体阻滞剂时，差异无统计学意义(RR 0.83，95%CI 0.45-1.52，p=0.54，I2=0%)。只有一项研究将死亡时间点指定为30天，一项研究报告了住院死亡率，另一项研究没有指定时间点死亡率。

血管痉挛：

      四项研究报告了脑血管痉挛的定量数据。其中两项研究使用经颅多普勒值进行诊断，两项未指定诊断方法。Beta受体阻滞剂治疗可能会减少脑血管痉挛的发生率（RR 0.59，95％CI 0.26-1.32，p=0.2，I2=80％），但这未达到统计学意义。当两项高偏倚风险的研究被删除时，敏感性分析发现了相同的结果，但仍未达到统计学显著性（RR 0.67，95％CI 0.21-2.19，p=0.51，I2=90％）。两项研究报告了出血后使用β受体阻滞患者的血管痉挛的发生率：一项是一项随机对照试验，与安慰剂相比，β受体阻滞降低了血管痉挛的发生率（OR 0.17，p <0.01），而另一项是回顾性研究，未显示出血后使用β受体阻滞对血管痉挛有显著影响(根据研究数据1.32计算OR，CI为0.73-2.38)。

心血管副作用：

      七项研究着眼于不良心脏事件，这些不良事件被定义为至少一种心电图改变、肌钙蛋白升高或左心室功能不全。其中四项研究提供了定量数据。β-受体阻滞剂可能与不良心脏事件的减少有关(RR 0.51，95%CI 0.17-1.54，p=0.23，I2=64%)，但无统计学意义。使用纽卡斯尔-渥太华评分系统，四项研究中的三项被评估为质量较差。

      在亚组分析中，测量不良心脏事件的单一随机对照试验报告了aSAH后β-受体阻滞剂能显著减少不良心脏事件(OR 0.28，p ≤ 0.01)，但入院前β受体阻滞剂治疗没有显著效果(RR 0.71，95%CI 0.23-2.22，p=0.56，I2=41%)

迟发性缺血性神经疾病：

      有三项研究报道了蛛网膜下腔出血后的缺血性卒中，要么是迟发性缺血性神经功能障碍，要么是迟发性脑梗死，要么就是卒中。β-受体阻滞剂可能与卒中发病率的增加有关(RR 1.19，95%CI  0.78-1.81，p=0.41，I2=0%)，尽管这并未达到统计学意义。这三项研究中有两项报告了住院期间发生的梗死；另一项研究报告了SAH后3个月内发生的梗死。

神经功能结局：

      三项研究关注了aSAH后使用β-受体阻滞剂对神经功能结局的影响，这三项研究使用了不同的标准来评估结局。一项研究报告的是出院时患者的脑功能水平为1级或2级（良好的脑功能或轻微的脑功能障碍，日常生活能够自理)，其中β-受体阻滞剂组为89/130(68.5%)，而对照组为61/73(83.6%)。一项研究报告的是aSAH后3个月时格拉斯哥预后评分量表：其中β-受体阻滞剂组有16/28人(57.1%)，对照组有18/28人(64.3%)被评为5级 (轻度或无残疾，能够重返工作或学校)。一项研究使用了未经验证的临床分级方法，报告了aSAH一年后无或仅有轻微神经功能缺陷的患者人数，其中β-受体阻滞剂组为80/111(72.1%)，而对照组为48/93(51.6%)，这项研究同时报告了β-受体阻滞剂组一年后重返工作岗位的人数为85/111(76.6%)，对照组为51/93(54.9%)。

      四项研究关注了与研究药物有关的不良事件，其中两项研究报告没有发生与药物有关的不良事件。一项研究表明，β受体阻滞剂组的心率显著降低，但血压和血管活性药物的需要量没有差异。另一项研究报道，在入院前服用β受体阻滞剂的患者中，室性和室上性异位搏动的发生率较高，但没有提到患者入院后是否继续使用β受体阻滞剂。

讨论：

      在我们对成年aSAH患者的系统回顾中，在指定的最长时间点，β-受体阻滞剂使用与较低的全因死亡率相关(RR 0.63，95%CI 0.42-0.93，p=0.02)。虽然没有达到统计学意义，但将分析限制在更高质量的研究上时，得到的结果仍然保持不变。有趣的是，与入院前使用β受体阻滞剂相比，临床结局的改善仅限于aSAH后使用β受体阻滞剂。

      观察数据表明，SNS活性增加和发病后儿茶酚胺激增与不良的神经结局和心肺并发症(如神经源性心肌抑制和神经源性肺水肿)有关。我们对死亡率的荟萃分析，以及预先指定的亚组分析表明，在事件后β-受体阻滞剂的背景下有特异性的益处，这与抑制交感神经系统激活作为蛛网膜下腔出血后潜在治疗策略的理论是一致的。这一结果也与其他形式的急性神经损伤的数据一致，例如，最近一项关于创伤性脑损伤的荟萃分析也表明，TBI患者使用β-受体阻滞剂可以降低死亡率。

      尽管如此，与先前的荟萃分析一致，我们没有证明β-受体阻滞剂对不良心脏事件(如神经源性心肌抑制)有统计学意义的益处，尽管研究结果偏向于使用β-受体阻滞剂。在此背景下评估aSAH后使用β-受体阻滞剂的唯一研究报告了有益结局，与死亡率一样，可能是出血后抑制交感神经激活而非出血前抑制交感神经系统激活对结局有益。报道这一结果的研究之间存在显著的异质性，在aSAH定义和诊断上存在差异，这意味着应该谨慎解释这一结果。长期的社区β-受体阻滞剂治疗通常用于严重的心脏疾病，如高血压、缺血性心脏病和心律失常，所有这些严重的合并症都会对危重疾病的存活率产生负面影响。因此，在这组患者中，aSAH前β-受体阻滞剂的任何潜在益处可能被先前存在的疾病的死亡率影响所抵消。

      血管痉挛是蛛网膜下腔出血的一种严重并发症，有脑缺血和梗死的风险。β受体阻滞剂对血管痉挛和脑梗死的影响尚不确定。上述研究中疾病定义和研究设计的不同，aSAH前β-受体阻滞剂的使用情况以及合并症等混杂因素的存在，意味着本评价中包括的研究并未为这些结果提供明确的答案。也没有足够的细节来估计SAH对神经功能结局的影响。

      在急性脑损伤中使用β受体阻滞剂的主要问题仍然是低血压，这可能是导致永久性缺血缺陷的潜在风险增加的原因。在非心脏手术患者术前服用贝塔布洛克的POISE试验中也提出了类似的机制。在本综述的任何研究中，大多数研究没有将低血压报道为不良反应，但大多数研究均未报道不良事件。特别是在重症监护中，血流动力学管理仍然是急性脑损伤管理的基石，在重症监护中，脑血流自动调节功能的丧失使脑实质面临来自极端血压的风险。

      我们的综述具有几项局限性。组成本综述的研究主要是观察性研究，仅进行了五项前瞻性干预试验（四项随机试验）。但是，仅对前瞻性试验进行分析即可支持对主要结局的汇总分析。纳入的研究跨越40年的时间段，在此期间，重症监护的临床和研究实践均发生了重大变化。大量纳入研究被认为质量较差，并且在一些概念定义，研究设计和纳入/排除标准之间存在很大的差异性。对于荟萃分析来说，以上所有研究的主要结局数量都较少，并将偏倚引入进一步分析。鉴于这种差异性，我们没有尝试调整潜在的混杂因素，这进一步限制了我们结论的确定性。最后，我们没有评估发表偏倚，因为主要结局指标的荟萃分析中只有不到10项研究。

结论：

      在成年患者中，aSAH后使用β受体阻滞剂可降低死亡率，且无明显不良影响。由于现有研究的质量较差，前瞻性研究的患者人数有限，因此需要更大的多中心随机对照试验来验证这些发现。

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