|
吴建敏 阮盈盈 温州医科大学附属第二医院心电图室 心电与循环 患儿男性，7 岁。因“急性支气管炎”在当地医院住院治疗，查超声心动图提示“左心室肥大，左心室壁明显增厚”，考虑“肥厚性心肌病”，为求进一步治疗，于 2019 年 2 月 8 日收入本院儿童心内科。入院体检：体温 36.4℃，呼吸：24 次 /min，脉搏：80 次/min，血压：112/74mmHg；无胸痛、胸闷，无黑矇、晕厥，无活动后乏力发绀。血生化：丙氨酸转氨酶 509U/L，天冬氨酸转氨酶 550U/L，碱性磷酸酶 238U/L，总蛋白71.5g/L，白蛋白 50.8g/L，总胆红素 7.8μmol/L，肌酸激酶 215U/L，乳酸脱氢酶 2 052U/L，血清肌钙蛋白 I0.144ng/ml，N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）1 700pg/ml，提示有肝损害和心肌损害。常规心电图（图 1）可见窦性 P 波，PR 间期 63ms，QRS 波群前有预激波（亦称 δ 波），提示心室预激，V1 呈 rS 波，且S 波深度＞5mV，V4～V6 呈 R 波，R 波电压均＞5mV，且 RV4＞RV5，V4～V6 出现巨大倒置 T 波改变，两肢不对称，基底部较窄，伴有 ST 段呈下垂型压低，且倒置的 T 波振幅 V4＞V5，提示心尖部肥厚型心肌病。心电图诊断：窦性心律，心室预激（B 型），左心室高电压，ST-T 改变（符合心尖部肥厚型心肌病心电图改变）。X 线胸片提示：心影增大。心脏超声检查（图 2）提示：室间隔 17mm，左心室舒张末内径36mm，左心室收缩末内径 20mm，左心室后壁16mm，右心室 18mm，左心室射血分数 74%，显示全心肥大。基因检测：检测到与临床相关发生突变的 基 因（lysosome-associated membrane protein-2，LAMP-2），突变部位 c.928+2T＞C，为经典剪切突变，此基因关联疾病为 Danon 病，先症者临床表型与疾病临床表型相符（图 3、4）。 讨 论 Danon 病是一种罕见的 X 连锁显性遗传性疾病，首次报道见于 1981 年，由 Danon 等[1]总结了 2 例以肥厚型非梗阻性心肌病、骨骼肌病和智力障碍为主要表现的患者的病历资料，并提出“不伴酸性麦芽糖酶缺陷的溶酶体糖原贮积病”的诊断，后将此病命名为 Danon 病。后在 2000 年由 Nishino 等[2]证实其致病基因是 LAMP-2，其基因突变会导致溶酶体存储障碍。Danon 病以男性多见，以肥厚型心肌病、骨骼肌病和智力障碍三联征为其主要临床表现，其他症状包括视网膜色素变性、肝脾肿大、肺脏受累、高足弓等[3-5]。其主要的病理特点为心肌和骨骼肌等组织细胞质内大量蜘蛛网样的自噬小体沉积，其自噬小体内含有大量的糖原颗粒，而酸性麦芽糖酶正常，高碘酸希夫反应阳性[6]。其自噬小体膜蛋白抗 LAMP2 抗体染色可呈阳性，但其周围缺少正常心肌细胞核周颗粒，骨骼肌活检发现肌纤维体积轻度至中度增大，在其中发现许多小空泡，内含有嗜碱性颗粒，非特异性酯酶和乙酰胆碱酯酶存在其中；免疫组化显示自噬小体膜蛋白抗肌营养不良蛋白抗体染色阳性，而 LAMP2 表达则缺失[7]。此外，Danon 病可伴有血清肌酸激酶以及肝酶水平的升高[8]。Danon病心电图改变以心室预激最常见，还可伴有左心室高电压、心房颤动、T 波倒置、异常 Q 波等表现[9]。虽然 Danon 病引起的心肌肥厚似肥厚性心肌病，但两者有电生理差异的特征，尤以合并心室预激可作鉴别[10]。 本病例心电图表现为窦性心律，心室预激（B型），左心室高电压，ST-T 改变。QRS 振幅和 T 波改变提示心尖部肥厚型心肌病，符合 Danon 病的心电图改变。超声心动图和 X 线胸片提示全心肥大，血清肌酸激酶以及肝酶水平均有升高，这也符合Danon 病的病理特点。最后基因检测到与临床相关发生突变的基因：LAMP2，突变部位为 c.928+2T＞C，为经典剪切突变，确诊该病例为 Danon 病。 Danon 病目前没有特殊的治疗方法，心脏移植是唯一有效的治疗方案，可显著提高患者的生存率[11]。在临床中，检查发现心肌肥厚，骨骼肌无力、智力障碍、血清肌酸激酶以及肝酶水平升高，而心电图检查发现有心室预激合并左心室肥厚，符合心尖部肥厚型心肌病心电图改变的患者，应当高度警惕Danon 病的可能，尽早进行 LAMP2 基因检测，从而确诊或除外是否是 Danon 病。此外，对确诊的 Danon病患者以及其家属进行遗传生殖咨询可以降低其后代患病的风险。 扩展阅读： 几种常见心肌病的基因检测要点原发性心肌病的分类如下图所示。  图1. 原发性心肌病分类。 一 1. 遗传特性 30%~50%的DCM患者有基因突变和家族遗传背景；80%~90%为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传或X-连锁隐性遗传。目前特发性DCM约有60个致病基因，主要包括细胞骨架蛋白、肌丝蛋白、核外膜蛋白及离子通道蛋白。 2. 指南推荐：2019单基因遗传性心血管疾病基因诊断 伴有典型心脏传导疾病（如一度、二度或三度传导阻滞）和/或具有过早猝死家族史的DCM患者，行LMNA和SCN5A基因检测（I）。 特定突变检测推荐用于家族成员及其他相关亲属（I）。 基因检测可能有益于家族性DCM患者明确诊断，识别心律失常和综合表型高风险成员，开展家族成员筛查，帮助制定家族性管理方案（IIa）。 指南将DCM相关的14个致病基因纳入临床筛查范畴，如下表所示。 表1. DCM相关致病基因 3. DCM基因筛查流程  图2. DCM基因筛查流程。 二 1. 遗传特性 HCM是青年猝死的常见原因，心源性猝死（SCD）可能为临床首发症状。HCM的整体成年人群患病率约0.2%；50%先证者有家族史，遗传方式为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁隐性遗传。 目前推测HCM至少存在30个基因1500种突变，以编码肌小节蛋白基因突变最为常见，其中β肌球蛋白重链基因（MYH7）、肌球蛋白结合蛋白（MYBPC3）和肌钙蛋白T（TNNT2）是三种最常见的HCM易感基因，其突变率分别达40%、40%和5%。 MYH7基因突变大多具有相对恶性表型，外显率较高，症状较明显，发病年龄较轻（＜40岁），且预后较差；MYBPC3基因突变则表现为良性病程进展，无严重临床症状，且首次发作年龄大部分在40~50岁；TNNT2基因突变有较高的猝死率。 不同基因突变所致HCM的严重程度及预后明显不同；相同致病基因不同突变位点的HCM患者，其临床表型也存在明显差异；相同致病基因及突变位点的HCM患者，其临床表型仍可有显著差异。 2. 指南推荐 （1）2011 ACC/AHA的HCM诊治指南 家族性HCM患者中肌小节基因检测阳性率达60%，散发性HCM患者中基因检测阳性率为30%，5%的HCM患者存在2个或以上基因突变。 临床已确诊的HCM患者，推荐MYBPC3、MYH7、TNNI3、TNNT2和TPM1基因检测（I）。 推荐特异性基因突变检测：家庭成员及其他相关亲属应在发现先证者特异性基因突变的基础上进行特异性基因突变筛查（I）。 （2）2019 ACC/AHA 的HCM诊疗指南 有30多个基因与HCM相关，10位点是明确致病基因，分别编码粗细肌丝和Z盘结构蛋白。携带≥结个肌小节致病基因突变，增加患者心血管死亡风险（IIa B）。 指南将HCM相关的致病基因纳入临床筛查范畴，如下表所示。 表2. HCM相关致病基因  3. HCM基因筛查临床意义 获益：对临床诊断不确定者可有助于明确诊断；发现家族中HCM高风险成员；为明确HCM潜在发病机制提供思路。 局限性：检测结果不确定性；未能检测所有致病突变，并非所有临床诊断HCM的个体均携带已知的变异；检测结果不能直接指导治疗；检测结果不能用于预测发病年龄或临床预后。 三 1. 遗传特性 目前报道ARVC存在400个基因1400种突变，以编码桥粒蛋白基因发生突变最为常见，其中桥粒斑蛋白（DSP）、桥粒斑菲素蛋白2（PKP2）、桥粒芯蛋白2（DSG2）、桥粒胶蛋白2（DSC2）和连接桥粒斑珠蛋白（JUP）是常见的易感基因。 2. 指南推荐：2019 单基因遗传性心血管疾病基因诊断 指南建议将一些ARVC致病基因纳入临床筛查范畴，如下表所示。 表3. ARVC致病基因  四 其他一些更少见的心肌病，如Fabry病、Danon病，其重要的表型特征和致病基因总结如下。 表4. 其他心肌病遗传特征及致病基因  五 心肌病临床评估流程，如下图所示。
|
|
|
