神经源性肺水肿

韬傑 2021-02-13

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神经源性肺水肿

温州市中心医院重症医学科尤荣开

早在1874年，Nathnagel就首次描述了实验动物中枢神经系统损伤后可发生急性肺水肿，1918年Moutier再次报道了战伤后有关的脑伤患者常常发生致命性肺水肿。肺作为创伤后众多器官损伤中重要的靶器官之一，已引起医学界的极大关注，并在长期的临床实践和实验研究中逐步形成了神经原肺水肿（neurogenic pulmonary edema， NPE）的概念。神经原性肺水肿就是指在没有心肺原发性疾病的情况下，由颅脑损伤或中枢神经系统其它疾病引起的肺水肿，也称之为中枢性肺水肿，为中枢神经疾病所致的严重并发症之一。发病率各家报道不一，临床发病率约3~5%，而病理或尸检时可高达50~70%。本病发生突然，进展迅速，主要表现呼吸困难、紫绀、血性泡沫样痰、肺部湿罗音、急性呼吸衰竭等。若处理不力，常危及生命，预后不良。

第一节流行病学

随着经济和交通的不断发展，交通事故伤和各种意外伤害逐年增加，在各部位外伤中颅脑损伤占了相当大的比例。神经原性肺水肿作为颅脑伤后一种严重的继发性病症，常常是伤病员死亡的主要原因之一。前瞻性研究发现NPE在颅脑伤中的发生率为50%，尸检报告其发生率一般在11%～70%之间，NPE在颅脑损伤死亡病人中的发生率甚至高达80%。随着人口向老龄化的发展，老年性疾病引起的中枢神经损害如脑血管意外所致颅内出血引起NPE的发生也逐渐增多。因此，NPE的发生有随颅脑伤的增多和人口老龄化而升高的趋势。

第二节病因和发病机理

一、病因

实验证明，任何中枢神经系统损害（尤为急性创伤）均可诱发NPE。临床也报道，本病可并发于各种严重的颅脑疾病，常见的有颅脑外伤、脑出血、蛛网膜下腔出血、脑梗塞、脑炎、脑膜炎、脑肿瘤等，尤以颅脑创伤、蛛网膜下腔出血和脑干损害最为常见。此外，新生儿缺血缺氧性脑病、癫痫大发作、格林-巴利综合症、神经外科手术、气脑造影、电痉挛治疗、绞刑、自缢时也偶有发生。

二、发病机理

对NPE发病机理的研究，一直是医学界一个比较活跃的领域，尽管前人对此做了大量的工作，但其确切机理至今仍不清楚。目前主要有动力性学说和通透性学说两种理论。不管是动力性学说还是通透性学说，都对交感神经系统在NPE的发生中起中间介导作用没有异议。颅脑损伤引起的交感神经系统强烈兴奋是一个普遍现象，大量实验及临床都证明了颅脑创伤后血中交感神经递质如肾上腺素、去甲肾上腺素等大量增加。有的作者报道应用兴奋性氨基酸受体激动剂可复制出NPE，而应用兴奋性氨基酸受体阻滞剂可缓解油酸引起的成人呼吸窘迫综合征，并认为其作用在于影响中枢神经系统的兴奋状态，从而提示兴奋性氨基酸可能具有部分介导NPE的中枢启动作用，至于有无调控NPE发生的神经中枢，目前尚无定论。既往研究发现，损伤间脑和脑干的下丘脑、延髓区、迷走神经背核特别是下丘脑时，肺水肿的发生率很高，但阻断与其密切联系的神经纤维时，则可抑制NPE的发生。据此有人提出在该区域存在一个“致水肿中枢”和与其相应的抑制中枢。但最近刘敏等人通过实验发现，颅脑外伤后NPE的发生与损伤后经历的时间及损伤部位无关而与损伤严重程度有关。因此想把NPE的发生归因于单一某中枢结构的损伤或受刺激是相当困难的。NPE的发生是一个复杂的病理生理过程。

（一）NPE发生的动力性学说

动力性学说认为，NPE的发生机制主要是肺循环过载和肺血管收缩所致。中枢神经系统损伤后一方面交感神经系统兴奋，引起体循环血管收缩，导致回心血量增加和心输出阻力增大，同时引起心室舒张间期缩短，心室顺应性下降，也可能直接导致心功能衰竭，致使肺循环血量剧增。因此Sarnoff等人认为，肺循环压力改变可能是NPE发生的最终决定因素。但近年的研究发现，NPE发生时肺毛细血管压和左心房压上升到足以引起肺水肿的程度并不常见，肺水肿液蛋白含量检测多有升高，显然不符合肺循环过载引起压力性肺水肿的病变特点；另一方面因颅内损伤或交感神经刺激而引起肺静脉收缩，增加肺循环后阻力，导致肺毛细血管压上升引起肺水种或者引起肺动脉的均匀收缩及动静脉短路开放，导致肺的不均匀灌注，非收缩区的毛细血管压力上升引起压力性肺水肿。但毛细血管仅有一层内皮细胞，内皮细胞如呈持续收缩状态，也可引起内皮细胞间连接松弛及通透性增加，导致通透性肺水肿发生。因此，单纯的动力性学说不能完全解释NPE的发生机理。

（二）NPE发生的通透性学说

这一学说认为NPE的发生也是由交感神经系统介导的。正常情况下肺内的α受体主要是α₁受体介导肺微血管及支气管平滑肌收缩，促进肥大细胞释放炎性介质和呼吸道腺体分泌等;而β受体介导肺微血管及支气管扩张，抑制炎性介质的释放，促进Ⅱ型肺泡上皮细胞分泌表面活性物质，从而增加肺的顺应性，扩张周围血管降低心脏负荷，而且也可增加肺组织液的清除。在NPE发生过程中，一般认为α₁受体介导了肺血管通透性增加。肺血管上的α₁受体与激动剂结合以后，一方面介导肺血管收缩，引起肺血管液体静压升高，增加血管滤过压；另一方面引起肺血管内皮细胞内Ca²⁺浓度增加，作用于细胞骨架的收缩成份，引起细胞收缩，细胞连接间隙扩大。同时通过一系列的病理生理变化，对细胞膜造成损伤，导致内皮细胞连接松弛和脱落，从而引起肺毛细胞管通透性增加。而β受体降低肺血管通透性的机理，可能是增加肺毛细血管内皮细胞内的c-AMP含量，阻止细胞内Ca²⁺浓度增加，抑制肌球蛋白轻链激酶活化，同时增加细胞内纤维肌动蛋白含量，促使细胞舒展，防止内皮细胞间隙扩大或使扩大的细胞间隙缩小，从而降低肺血管通透性增加。但二者谁占优势呢?场志焕等通过实验发现，颅脑损伤后交感神经持续兴奋可引起α₁受体和β受体比例失调，α₁受体呈持续升高而β受体呈逐渐下降，其机理可能也与交感神经的持续兴奋有关，有人通过研究发现，血中高浓度的肾上腺素可引起β受体的失敏，而β受体可促进α受体的合成，也可通过变构等机制转化为α受体。

总之，有关NPE的发生，目前尚没有一个学说能够很好的解释其发生机理，目前争论的焦点在于NPE的发生是由肺的动力学因素所致，还是由肺血管通透性的改变所致。目前比较有说服力的证据表明，血管通透性的增加在NPE发生中起着主要作用，但血管通透性增加的机理仍不十分清楚。

（三）其它因素

动物实验发现，NPE时有肺静脉淤血，肺静脉压、左房压增加，以及主动脉血流减少等改变，提示存在左心功能不全。笔者在研究颅脑创伤时也发现心脏应激反应表现为心肌耗氧增加、供血障碍，心肌顺应性下降，负变力效应增加，射血分数减少，存在左心功能减退。NPE有无左心功能不全因素参与，值得考虑。根据肺水肿在X线分布上的变化，局部因素的作用认为也是重要的。

第三节临床表现

本病起病急骤，进展迅速。可见于新生儿，也可见于老年人。可在中枢神经系统疾病发生后数分钟甚至数秒钟之内出现，也可在病程中发生。个别病例首先以本病表现，而后才发现有严重中枢神经疾病。主要表现有：

一、症状

患者常有严重中枢神经系统疾病表现，如意识障碍、呕吐、抽搐等，在此基础上病情突然加重，出现呼吸困难、口唇紫绀、大量白色或粉红色泡沫样痰，严重病例者出现呼吸抑制，呼吸不规则、微弱乃至停止。

二、体征

除原发病体征外，呼吸急促常 >30次/分，辅助呼吸肌参与呼吸，可见三凹征。两肺听诊可闻及大量湿罗音，也可闻及干罗音。心率加快或减慢，血压多数明显增高，但不稳定，常可出现时升时降的波动现象。

三、X线检查

和一般的肺水肿基本一致。胸片示肺纹理增强，边缘模糊，散在小斑点状阴影。严重时可表现为肺门蝴蝶状，或两肺弥漫性浸润阴影，或类似肺炎的片状阴形。阴影常局限于一侧或两侧的上肺野。

上述X线表现在血压恢复正常后，仍可持续存在一段时间，这可能是肺毛细血管通透性的改变在短期内未能恢复所致。

四、实验室检查

外周血象常增高，可出现不同程度的血糖增高、酸碱平衡失调和电解质紊乱。血气分析PaO₂常低于8Kpa（60mmHg），PaCO₂正常或下降，晚期增高。

第四节病理

尸检发现，NPE动物的肺脏明显淤血肿胀，可见出血区，切面可似肝脏，肺湿重增加，可达正常对照的3倍。镜下见肺泡及血管周围充满红细胞及淡染的渗出物，部分区域可见灶性肺不张和肺气肿。电镜检查：肺毛细血管内皮细胞显著拉长，细胞间连接断裂，毛细血管壁出现全层断裂并伴有红细胞漏出。

NPE的病理改变以血管充血、肺泡内出血和丰富的蛋白渗液为特征。

第五节诊断和鉴别诊断

一、诊断

原有严重中枢神经系统疾病患者，病程中突发呼吸困难、紫绀、白色或粉红色泡沫样痰、肺部大量湿性罗音，并排除补液过快、过量等原因致急性左心衰，无原发心、肺、肾疾病者，即可诊断为NPE。

二、鉴别诊断

NPE需与心源性肺水肿、ARDS、吸入性肺炎等鉴别。

（一）心源性肺水肿

原有心血管系统疾病，因某种诱因诱发急性左心衰，肺静脉淤血，肺毛细血管压增高，致使液体从毛细血管内流出所致。二者表现相似，但NPE无心血管疾患，体检无心血管病体征，再结合具有中枢神经病变基础，不难鉴别。

（二）急性呼吸窘迫综合征（ARDS）

ARDS系指由于肺内或肺外的严重疾病引起肺毛细血管炎症性损伤，通透性增加，继发急性高通透性肺水肿和进行性缺氧性呼吸衰竭。两者均可并发于严重中枢神经系统疾病。但ARDS发病机制更强调炎症介质的作用，NPE主要在于肺血流动力学紊乱。NPE起病急，病人可咳大量粉红色泡沫样痰，两肺早期即可闻到大量湿性罗音，机械通气治疗效果较为明显。有人认为NPE为ARDS的一种特殊类型。

（三）吸入性肺炎

两者X线表现可混淆，除病史外，NPE病程较短，未经治疗就可迅速缓解，X线改变于病情控制后不久即可消退，这些均与吸入性肺炎不同，容易鉴别。

第六节监测与治疗

由于本病并发于严重中枢神经系统疾病，一旦发生进展迅速，并常陷入脑水肿》嗡住脑水肿的恶性循环，很快危及患者的生命，死亡率高达90%以上。近年来由于对本病认识的加深，监测及生命支持技术的进步，特别是机械通气技术的广泛应用，本病的预后已有较大的改善。

一、监测

对所有严重中枢神经系统疾病患者，有条件均应放入NICU进行监护治疗。包括血压、体温、心率、呼吸、经皮氧饱和度等。定期检查心电图、胸片，动态观察动脉血气的变化，必要时进行颅内压和血流动力学监测，有助于早期发现，及时处理，并指导治疗。

二、一般治疗和护理

病人床头抬高30 20%除泡。注意控制出入水量。

三、原发病治疗

积极治疗原发病可有效预防NPE的发生。对颅脑外伤、脑出血、蛛网膜下腔出血等合并颅内压增高者，应及时采取相应的治疗，如有手术指征者及早行血肿清除术、去骨瓣减压术、脑脊液引流术等。对严重中枢神经系统感染者，需选用有效抗生素及时控制感染。脑干损伤者，可进行冬眠治疗。临床常见原发病控制，颅内压下降后，NPE可自行缓解。

四、脱水剂应用

甘露醇1~2g/kg/次，首剂可加大剂量，每4～6小时一次。速尿20~40mg/次静注，据尿量酌情间隔给予。我们体会，上述二者配合交替应用，效果更佳。应充分注意药物的毒副反应，如上述甘露醇剂量易发生肾脏毒性。近年多数学者提出甘露醇用量0.5~1g/kg/次，可减少肾脏并发症，而可取得相近的脱水效果。如遇肾功能损害，可改用甘油果糖等。此外，还应注意脱水剂应用的前提是病人心血管系统稳定。如果病人血压降低，脑灌注不良，脱水剂不仅起不到作用，还会加重病情。这时治疗的重点是维护心血管系统的稳定，必要时应用血管活性药物。白蛋白可提高血浆胶体渗透压，从而产生一定的脱水作用，尤对血浆蛋白低、循环不稳定者更为合适，10～20g/次，每天2-4次，静脉滴注。

五、糖皮质激素

皮质激素可增加机体对缺氧的耐受性，有效改善肺毛细血管通透性，辅助治疗脑水肿。常用地塞米松（DXM），0.5-1mg/kg.d-1，连用3-5天。近年推荐甲基强的松龙，被认为疗效更高而毒副反应较低。

六、机械通气

当上述措施无效，呼吸衰竭不能纠正，影响全身组织细胞供氧时，应不失时机及早建立人工气道，给予机械通气治疗。机械通气可改善肺水肿时通气/血流（V/Q）比例失调，减少肺泡渗出，改善肺弥散功能，还可减少呼吸肌做功，减少氧耗。PEEP可增加肺功能残气量，改善肺顺应性，改善氧合，但也影响静脉回流，增加颅内压。应充分权衡利弊，果断选择。机械通气还可实施控制性过度通气，使PaCO 2保持在一个较低的合适水平，近年认为在4~4.5Kpa（30~35mmg ）为宜，以使脑血收缩而降低颅内压。

机械通气是改善NPE预后的重要措施之一。