【原】UPenn科学家创立的CAR macrophage平台A轮5300万刀

• 第一部分  新闻

• 第二部分  CAR Macrophage

• 第三部分 Gill申报的专利

• 第四部分  2017年AACR摘要（细胞和老鼠，看看就行）

第一部分  新闻

https:///car-macrophage-tumor-tech-created-by-upenn-star-scientists-gets-53m/

AbbVie Ventures and HealthCap.两家参与投了专注CAR-macrophage平台的初创公司：Carisma Therapeutics. 的A轮，5300万刀。

这家公司一个创始人是UPenn的助理教授Saar Gill，另一个是Gill 和Carl June联培的PhD Candidate Michael Klichinsky，技术基于 Michael Klichinsky正在完成的论文，Pubmed上还搜不到，估计在憋大招，专利有中文版CN108025024A。

第二部分  CAR Macrophage

CAR Macrophage的定位还是针对实体瘤，现在CAR-T有两个问题，一个是如何有效的到达肿瘤细胞，另外就是肿瘤免疫抑制的微环境如何打破，所以在实体瘤中的有效性远远低于血液肿瘤。

而巨噬细胞有望打破这两个局限性

• （巨噬细胞遍布全身）these blobby-looking phagocytic cells are the Pacman of the body, sleuthing blood and tissue, seeking out proteins or cells that need to be nixed. They infiltrate tissue and hang out there, devouring cells as needed. Since these cells have no trouble reaching the tumor site, Carisma is hoping to harvest them, re-engineer them with CAR targeting tech, and deliver them back to the patient.

• （在缺氧和营养不足的肿瘤环境中巨噬细胞比T细胞更有优势）Macrophages cope better than T cells with the oxygen and nutrient deprivation they encounter in the tumor microenvironment, making them the dominant immune cell in these areas and a possible candidate for the treatment of solid malignancies.

公司计划于2019年申报IND并开展phase I 研究。

第三部分 Gill申报的专利

第四部分  2017年AACR摘要（细胞和老鼠，看看就行）

Chimeric antigen receptor macrophages (CARMA) for adoptive cellular immunotherapy of solid tumors

Michael Klichinsky, Marco Ruella, Olga Shestova, Saad S. Kenderian, Miriam Y. Kim, Roddy O'Connor, John Scholler, Carl June and Saar Gill     DOI: 10.1158/1538-7445.AM2017-4575 

• 实体瘤能主动招募髓系细胞，所以巨噬细胞有可能改造成治疗性的免疫细胞。

• 构建CAR macrophage和CAR-T类似的是体外的抗体区和体内的细胞转导区，无需共刺激信号，这项研究尝试了anti-CD19、 anti-mesothelin和anti-HER2，依旧把CD3ζ的胞内结构域作为信号转导区， 整个改造的CAR 基因转入THP1分化来源的巨噬细胞。

• 体外功能评估通过定量吞噬和（基于荧光素酶的）特异性杀伤实验，显示CARMA细胞可以选择性的吞噬并清除携带相关抗原的肿瘤细胞。

巨噬细胞的功能方面

• CD3ζ敲除后CARMA的吞噬和杀伤活性显著下降，说明胞内的信号转导在CARMA中对活性也是必须的。

• 病毒用的是嵌合的腺病毒Ad5f35，在健康供体和癌症患者的巨噬细胞中的转导效率很高，CAR表达率>70%。巨噬细胞在Ad5f35转导后向着持久免疫刺激的M1表型分化，同时对抗了向着免疫抑制的M2表型的分化。

• CARMA增强了CD8+ T细胞的增殖能力。

特异性抗肿瘤的功能方面

• 体外试验：anti-HER2的CARMA在HER2高表达的乳腺癌和卵巢癌的细胞株里被证明有靶向的吞噬和杀伤能力，在卵巢癌细胞株SKOV3中的杀伤能力是曲妥珠单抗的6倍（p=0.002，这个看看就行）。

• 体内活性在腹腔(IP)注射SKOV3的移植模型小鼠中评估。接受CARMA的小鼠相比未治疗的，肿瘤负荷下降了2个数量级，同时有30天的生存获益（p=0.018）。

• 在系统性研究的小鼠模型中，接受单剂量的CARMA静脉注射带来持续性的抗肿瘤活性。

• 阻断 CD47/SIRPα（肿瘤细胞表面高表达CD47，与巨噬细胞表面的受体SIRPα结合躲避吞噬）能够提高CARMA的吞噬活性。

• 最后小结：证明了CARMA在体内外的抗肿瘤活性以及未来在实体瘤治疗中的潜力。

第五部分 Gill和Carl和合作

两人这几年合作了不少文章：就比如这篇，构建CD123-CAR-T在杀伤HL细胞的同时杀伤TAM细胞，克服免疫抑制微环境的的问题。

另外Carisma和Carl June的Tmunity也有合作。

最后，CARMA还是自体细胞平台，我依旧关注“off the shelf”的免疫细胞治疗技术和产品。