“神药”二甲双胍能成为超重和肥胖人群的福音吗？

南方菩提 2021-03-17

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二甲双胍是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一，在经历了无数历史考验后，最终确定了其在2型糖尿病治疗方案中的“王者地位”——首选的一线治疗药物。

随着人民生活水平的提高，体重超重、肥胖成为大家非常关心的话题，血糖异常与超重或肥胖的趋势密切相关，那么，

作为2型糖尿病一线治疗药物的二甲双胍对2型糖尿病患者是否有减重效果呢？

英国的一项前瞻性糖尿病研究（UKPDS）^[1][2]中，4209名新诊断的2型糖尿病患者被随机分配为常规治疗组(饮食限制)、强化治疗组(接受磺脲类药物或胰岛素）和二甲双胍治疗组（超重患者：超过理想体重120%）来控制血糖，二甲双胍初始剂量每天服用850毫克，逐渐加至最大剂量2550毫克，如果服用任何剂量后出现腹泻或恶心症状，则要求患者将剂量减少到以前没有引起症状的剂量。随访5年，结果显示二甲双胍组与饮食限制组的平均体重相当。

另一项《基线体重指数（BMI）对中国2型糖尿病患者单用二甲双胍控制血糖和体重变化的影响》^[3]的研究比较了单药使用二甲双胍对体重正常、超重和肥胖2型糖尿病患者的疗效，研究为期16周，二甲双胍起始剂量为500mg /天，逐渐递增至每天2000 mg/天，除非出现不耐受或低血糖。结果显示超重组、肥胖亚组、正常体重组平均体重分别下降2.9kg、2.8kg、1.5kg。

对于非2型糖尿病的肥胖人群，二甲双胍对体重的影响又是怎样呢？

美国糖尿病预防计划（DPP）^[4]研究了服用二甲双胍对为空腹血糖受损、糖耐量异常、BMI≥24kg/m²（非裔美国人≥22kg/m²）的体重影响，结果表明服用二甲双胍（850mg，每日2次）在3年内可将糖尿病的发生率降低31％，在10年的随访时间中，强化生活方式组在最初第1年平均体重减轻7kg，随后逐渐恢复，最终平均体重减轻2kg，二甲双胍组平均体重减轻2.5kg，且45岁以上参与者持续体重减轻较多，在随后的DPP结局研究（DPPOS）^[5]中显示与安慰剂比较，二甲双胍组（850mg 每日1次，1月后更改为850mg，每日2次，除非胃肠道症状需要更长的时间适应）腰围减少2.13±7.06 cm，体重减轻2.06±5.65％，体重减轻的作用可持续长达10年，这与服用二甲双胍高度依从性有关。在一项系统回顾分析中^[6]，二甲双胍在超重和肥胖人群中显示出体重减轻趋势，其中在青少年亚组中有明显的减重优势。

二甲双胍是如何发挥减重作用的呢？

目前的证据表明^[7]，与二甲双胍有关的体重变化更可能是由于热量摄入减少，同时能量消耗增加所致，二甲双胍由于其胃肠道副作用，可能直接或间接影响食欲调节，但确切的机制尚不清楚。一项来自加拿大麦克马斯特大学代谢中心的研究^[8]发现二甲双胍可诱导肝细胞表达并分泌生长分化因子15 (GDF15)。在野生型小鼠中，二甲双胍（250mg/kg）通过增加GDF15抑制食欲、引起体重减轻、降低血清胰岛素并改善葡萄糖耐量，而在GDF15基因敲除小鼠中则未观察到这种作用。通过对2型糖尿病患者的血清蛋白分析，观察到服用二甲双胍的患者血清GDF15升高与体重减轻有关。英国剑桥大学发表在nature上的一篇研究^[9]发现无论短期给药（2周）还是长期给药（6、12、18个月），服用二甲双胍均提高了受试者体内循环GDF15的表达水平。在长期临床试验中，GDF15表达量增加与体重减轻之间的相关性明显，该研究首次确定了远端小肠和结肠是二甲双胍诱导GDF15表达的主要部位，揭示了GDF15在调节二甲双胍对体重和能量平衡的有益影响方面发挥重要作用的分子机制。

我们可以概括为：二甲双胍在2型糖尿病患者、空腹血糖受损、糖耐量异常、BMI≥24kg/m2的人群中有一定的减重作用，这与二甲双胍提高了体内循环GDF15表达水平从而抑制食欲引起体重减轻有关，而减重效果的维持与坚持服用二甲双胍有关。

值得我们注意的是：从目前的研究来看，二甲双胍的减重效果与饮食限制相似，而且在最初服用的第1年减重效果不如强化生活方式（每周进行150分钟或更多的中等强度体育活动）。考虑到服用二甲双胍后可能引起恶心、呕吐、腹泻、腹痛、便秘、头痛等不良反应，对于非糖尿病的超重或肥胖人士来说，合理膳食、科学运动等方式才是更安全可靠的健康选择。

参考文献

[1] Holman RR, Paul SK,Bethel MA,et al.10-Year Follow-up ofIntensive Glucose Control in Type 2 Diabetes[J].NEW ENGL J MED, 2008, 359(15):1577-1589.

[2] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect ofintensive blood-glucose control with metformin on complications in overweightpatients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.

[3] Ji L, Li H, Guo X,et al.Impact of baseline BMI onglycemic control and weight change with metformin monotherapy in Chinese type 2diabetes patients: phase IV open-label trial[J].PLOS ONE, 2013, 8(2):e57222.

[4] Diabetes Prevention ProgramResearch Group.10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in theDiabetes Prevention Program Outcomes Study[J].The Lancet, 2009, 374(9702):1677-1686.

[5] Thediabetes prevention program research group. Long-Term Safety,Tolerability, and Weight Loss Associated With Metformin in the DiabetesPrevention Program Outcomes Study[J].DIABETESCARE, 2012, 35(4): 731-737.

[6] Hui F, Zhang Y, Ren T,et al.Role of metformin in overweightand obese people without diabetes: a systematic review and networkmeta-analysis[J].EUR J CLIN PHARMACOL,2019, 75(4): 437-450.

[7] Yerevanian A, SoukasAA.Metformin: Mechanisms in Human Obesity and Weight Loss[J].Current Obesity Reports, 2019, 8(2): 156-164.

[8] Day EA, Ford RJ, Smith BK,et al.Metformin-induced increases inGDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss[J].Nat Metab, 2019, 1(12): 1202-1208.

[9] Coll AP, Chen M, Taskar P,et al.GDF15 mediates the effects ofmetformin on body weight and energy balance[J].NATURE, 2020, 578(7795):444-448.

审稿：李力任

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