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氯元素 截止至2013年，FDA共批准了167个（扣除不同的酸根或者复合物形式）含氯元素的化药小分子。这些含氯药物主要集中在神经系统（18%），心血管系统（17%），肿瘤领域（14%）等。尽管在大多数分子结构中这些氯原子不是药效团的必须组成部分，但氯原子常用来改善药物的理化性质，如脂溶性。此外，在中枢神经系统领域，卤素被证实可以提高分子的血脑屏障通透性。 氯原子数 这些含氯分子中，大多数(约73%)仅含有一个氯原子，约23%含有两个氯原子，剩余部分中，含有三个氯有2.6%，四个1.4%，六个0.5%。有趣的是没有含有五个氯的药物。药化人员都知道，三氟甲基是药物分子中常用的取代基，但是在含氯药物中，却没有一个药物含有三氯甲基（CCl3）。在含氯药物中，98.7%的含有的是单氯取代（CCl）,剩余1.3%（5个）是二氯取代（CCl2），四个含二氯甲基的药物分别是氯霉素（chloramphenicol，1949）），甲氧氟烷（methoxyflurane，1960，）米托坦（mitotane），三氯甲噻嗪（trichlormethiazide），另外一个含两个氯原子的药物是抗癌药物顺铂（见 Chart 4）。 sp2vs sp3和acyclic vs cyclic 接下来，研究人员又研究了含氯药物中氯原子所在碳原子的杂化状态（sp2 vs sp3）和环碳还是链碳（acyclic vs cyclic）。Chart 5显示83%的氯都是与双键碳相连，与饱和碳相连的仅占15%，剩余的2%是碱金属或者过渡金属氯化物。与双键环碳相连的氯要远远高于其他的结合形式，这可能与苯环取代基优化中氯原子的广泛应用有关。此外，双键碳氯中碳原子几乎均是环碳（99%），而饱和碳氯中碳原子往往属于链状碳（86%）少数例外的1%和14%见Chart 5（绿色标识和蓝色标识）。进一步，由于双键环碳氯中碳原子大都是芳香碳，研究人员进一步分析其中大多是为苯环，仅有八个药物分子是芳香杂环（尤为值得关注的是嘌呤类似物药物中卤化的嘌呤中碳卤键在干扰DNA复制中发挥了关键作用，如cladribineand clofarabine），见Figure 3。 手性 关于双键碳氯和饱和键碳氯在十二种常见疾病中频率和仅有的八个参与手性中心构建的碳氯键药物，在此就不在一一解读，参见Chart 6 氮芥 提及碳卤键不得不提的氮芥药物在癌症化疗领域的重要作用，迄今为止，FDA批准了九个个氮芥结构药物，其中八个用于癌症的治疗，一个用于男性早泄（酚苄明，phenoxybenzamine），见Figure 4. 溴和碘 总结含氯的药物后，研究人员还总结了含溴（14个）和碘（6个）的药物，限于篇幅就不再详细分析，具体的含溴和碘药物见Figure 5和Figure 6. 参考文献：J. Med. Chem. 2014,57, 9764−9773 声明：转载请务必注明本文来源及作者。 |
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