如何准确、科学地把握精准时代的创新疗法对于癌症患者，尤其是罕见突变患者生活质量的提升及生存期的延长？3月22日，肺腾助手邀请到了上海交通大学附属胸科医院呼吸内科的储天晴主任为大家带来一场精彩的线上直播讲座。
干货较多，肺腾特此整理文字版方便大家查看。如果想回看视频，扫描下方图片上的二维码或点击文末的阅读原文。
走进肺癌精准治疗时代
大家应该知道肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，2020年中国肺癌新发病例82万例（发病率17.9%），肺癌死亡病例71万例（死亡率23.8%）。
但是遗憾的是，多数肺癌患者确诊时已是晚期，65%的患者确诊时已为局部晚期或发生远处转移。
图：确诊时患者分期比例
这两年因为注重体检，Ⅰ期和Ⅱ期患者已经算多数。我们经常说肺癌一发现就是晚期，是因为肺这个器官比较大，如果出现肺结节，通常患者是感受不到的，感受到了再去医院检查，多数都是晚期了。
更不幸的是，50%肺癌患者会出现脑转移，使得患者预后很差。脑转移瘤常伴有严重神经功能障碍，生活质量显著降低，生活难以自理，基本的生存时间在4-6个月之间。治疗过程中，有50%的肺癌患者会出现脑转移，而10-15%初诊肺癌患者即伴有脑转移。脑转移的普遍和严重后果，非常值得我们关注。
这里还有一个概念——“驱动基因阳性的肺癌患者脑转移发生率更高”，要跟大家解释一下。首先，驱动基因阳性的患者，基因是非常活跃的，相对而言，可能发生脑转移的概率更高；其次，驱动基因阳性的患者都会选择吃靶向药，靶向药效果很好，让敌人无处可逃，本来化疗可能只能活一两年，现在可以达到三年五年。但是敌人也不是笨的，会躲到靶向药“杀”不到的地方，所以有些患者就出现了脑转移。所以有时候会有“吃靶向药吃出脑转”的说法，并不是因为靶向药物造成了脑转移，而是因为它太厉害，身体其他部位都能得到很好的控制，但是脑部很难控制，癌细胞都躲到脑部了。
所以说，靶向治疗持续延长了患者的生命。
肺癌目前的三大治疗手段——化疗、靶向治疗、免疫治疗。如果把我们的身体看做是花园的话，面对花园里面的杂草（癌细胞），就喷洒除草剂除草，但是这种方式不是很精准，可能会殃及周围其他的花草。靶向治疗是什么呢？是每一棵杂草上都有标记，只灭杀有标记的杂草，从而更加精准。免疫治疗，与上面两种方式截然不同，不是除草，而是改善土壤，让土壤不再生长杂草。
靶向治疗除了更加精准，还显著提高了患者生命质量。精准杀敌的特点也能降低对正常细胞的损伤，靶向药物毒性明显小于化疗。最后，大部分靶向药物是口服给药，使用方便。
靶向治疗这么好，但并不适合所有患者，靶向治疗的前提是存在相应的驱动基因突变，也就是靶点，有了相应的靶点就可以接受靶向治疗。一把枪对一个靶子，靶向药是枪，肿瘤细胞上有靶子，开枪才有目标，打倒靶子。不同的靶子用的枪也不一样。EGFR靶点用的是EGFR相对应的靶向药，ALK对应ALK靶向药。
这个靶子，用医学上的专业术语来说，就是肿瘤上某一个基因突变。这个基因特别之处就在于它是“驱动基因”。之所以叫它驱动基因，是因为这个基因厉害到能控制肿瘤的生长和转移，干掉驱动基因，肿瘤可能就会停止生长。
指与癌症发生发展相关的重要基因，其驱动了癌细胞的生长、转移，分子靶向治疗药物可特异性抑制不同的驱动基因，有着良好的靶向性和生物安全性等优点。
所以，要想靶向治疗，我们要先通过检测来看有没有驱动基因（靶子）。这里举个例子，就知道为什么要做了。在一位患者初步确诊时鳞癌或腺癌后，如果是鳞癌，检测出驱动基因突变的概率不到10%，腺癌的概率则超过50%。所以做病理诊断和分子病理诊断非常重要。
根据发生率，肿瘤驱动基因可分为常见和罕见。非小细胞肺癌驱动基因中，常见的驱动基因是EGFR、KRAS、ALK等，RET、HER2等驱动基因较为罕见。
大家也知道基因检测很贵，所以往往要根据经济情况做出抉择。这里有一些权威的指南推荐。
国内权威指南推荐：包括RET在内的驱动基因检测。
中国临床肿瘤学会(CSCO)指南推荐：I级推荐EGFR、ALK、ROS1的基因检测；II级推荐BRAF V600E、KRAS、ERBB2(HER2)、RET、MET、NTRK。
但是，CSCO指南：仅有EGFR、ALK和ROS1的驱动基因阳性的非小细胞肺癌靶向药物推荐，罕见靶点药物推荐尚少。
了解罕见肿瘤基因RET
大家都知道靶向药从研发到上市很难，从首次在NSCLC中发现RET融合靶点，到普拉替尼2020年9月4日获FDA批准上市，历时八年。
什么是RET？1985年，Takahashi等人在研究T细胞淋巴瘤的过程中，转化培养的小鼠NIH3T3细胞时首次发现了RET基因，因为发现这个基因是在转染过程中基因重排的产物，所以将其命名为“转染过程的重排 Rearranged during Transfection”，即RET。
RET原癌基因位于10号常染色体长臂(10q11.2)，编码的RET蛋白是一种受体酪氨酸激酶，正常RET受体蛋白酪氨酸激酶的活化需要其配体共同激活，从而促进器官发育和维持组织稳态；致癌性RET信号，不需要与配体和共受体结合，即可激活下游信号通路，可导致肿瘤的发生，主要的致癌变异是RET融合和RET活化突变。
那哪些肿瘤与RET变异发生有关系呢？看下图：
看到这里，想起经常有人会问，不抽烟为什么也会得肺癌。其实癌症成因复杂，有些还是未知。
在肿瘤细胞中，由于各种诱因刺激，使RET发生变异。RET的主要变异类型有6种，其中，突变和融合占比最高。
下面我们一起来看看，RET的几种异常类型。
RET突变——RET基因自己发生了变化。如下图右侧（细胞内侧），细胞膜上的RET激酶有位点发生突变，就可能造成细胞增生。这就是RET自己发生的改变。
60%的甲状腺髓样癌患者存在致癌性RET突变，其中M918T是最常见的RET突变。另外，胚系V804L或V804M突变与家族性甲状腺髓样癌相关。
RET融合——RET基因和别的基因拼接在了一起。1-2%的非小细胞肺癌患者、10%的PTC患者、<1%的结肠癌、卵巢癌、乳腺癌或者血液系统肿瘤患者可见RET融合。
在我国，有1.4%的非小细胞肺癌患者会发生RET融合。最新数据显示，我国2020年新发肺癌患者82万例，据此估算中国新发RET阳性肺癌患者约1.5万。
RET融合非小细胞肺癌患者的常见表现：早转移、低分化、预后差。详细表现为：更年轻（≤60岁）；不吸烟；拥有其他致癌性驱动的可能性更低；肿瘤细胞中印戒细胞比例≥10%；更小体积（≤3cm）更早淋巴结转移；低分化。
相比其它常见驱动基因，RET融合的非小细胞肺癌患者预后不佳。RET融合的非小细胞肺癌患者2年总生存率仅为61.9%。
图：复旦大学上海癌症中心对2007-2011年936例进行手术切除非小细胞肺癌患者活检样本进行检查，其中13例为RET融合，另有633例肺腺癌患者存在EGFR、KRAS、HER2、BRAF突变或ALK重排，随访观察患者疾病复发、生存时间
特异性靶向RET药物
前面我们已经了解了RET融合的现状，有了靶点应该，有枪（靶向药）吗？这里着重说一下特异性RET靶向药普拉替尼。根据普拉替尼的临床研究结果，65%的患者肿瘤缩小超过30%，还有6%的患者，肿瘤完全吸收缩小，效果惊人。
美国国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐：RET重排阳性的非小细胞肺癌患者——普拉替尼作为一线/后续治疗推荐。
可评估人群中，96%患者肿瘤体积缩小，完全缓解率为 6%。患者确诊后未接受过其他治疗，即初治患者中，100% 患者肿瘤体积缩小，完全缓解率为 12%。
可能有患者更关心这款药对脑转移的治疗情况，这里也有数据。普拉替尼对于脑转移患者，9例基线具有可测量脑转移患者中，普拉替尼颅内总缓解率为56%，3 例患者 (33%) 颅内完全缓解。
1.肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，靶向治疗为晚期患者带来生的希望。
2.RET融合的非小细胞肺癌患者常预后不佳， RET是肺癌患者精准治疗的新靶点。
3.特异性RET靶向药普拉替尼——强效深度缓解，脑转移患者疗效佳。
本次活动是由北京生命绿洲公益服务中心发起、生命守望公众号、肺腾助手公众号、Haalthy共同举办的【生命守望患者关爱】科普系列活动 。
