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MSI-H/dMMR检测的推荐地位不断提升，进一步推动胃肠肿瘤治疗进入免疫时代。 微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）是目前预测免疫治疗疗效最重要的生物标志物之一，已被应用于包括胃癌和结直肠癌在内的多种晚期实体瘤免疫治疗优势人群筛选。最新2021美国国立综合癌症网络（NCCN）胃癌和结肠癌两大指南相继对MSI-H/dMMR免疫获益人群的诊疗进行更新[1,2]，胃肠肿瘤免疫治疗迎来新的时代。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗已经成为继手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗之后的第五大肿瘤治疗疗法，也是目前最热门的肿瘤治疗手段。然而，单独使用PD-1/PD-L1抑制剂，只有20%-40%的患者会对免疫治疗产生反应[3,4]，如何筛选出这部分有应答的患者是临床所面临及需要解决的问题。微卫星不稳定性（MSI）是指DNA复制时由于发生插入或缺失突变引起MS序列长度或碱基组成发生改变的现象，常由错配修复缺陷（dMMR）导致[5]。根据不稳定的程度，MSI可分为３类：微卫星高度不稳定（MSI-H）、微卫星低度不稳定（MSI-L）、微卫星稳定（MSS）[6]。MSI-H在子宫内膜癌、结直肠癌、胃癌等实体瘤中的发生率较高[7]。大量临床研究证实，MSI-H/dMMR实体瘤患者接受以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）治疗有显著获益[8-10]。而且，ICIs是否受益的关键影响因素为患者是否是MSI-H，与具体癌种无关[11]。2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于既往标准治疗后疾病进展、无满意替代治疗方案的MSI-H/dMMR晚期或转移性实体瘤患者的治疗，这是首个不按照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，自此，MSI也正式走入临床实践。2021年1月底，国家药品监督管理局（NMPA）批准了中国首个基于“多重荧光PCR-毛细管电泳法”的MSI检测试剂盒[12]，使得MSI再次成为免疫治疗的关注重点。基于MSI-H/dMMR这一分子特征在肿瘤免疫治疗中强烈的疗效预测价值，多项国内外指南均推荐晚期实体瘤患者接受免疫治疗应检测MSI状态[5,13,14]。最新2021 V1 NCCN胃癌指南提升了MSI/MMR检测的推荐等级，建议所有新诊断的胃癌患者都应该进行MSI的聚合酶链反应（PCR）检测或错配修复蛋白（MMR）的免疫组化（IHC）检测（图1）[3]。而上一版指南对于MSI/MMR的检测推荐仅限于有疑似出现转移性的患者。新版指南的推荐意味着对于MSI-H/dMMR患者，ICIs不但适用于IV期患者的解救治疗，也适用于早于IV期的术前新辅助治疗。与2020版NCCN结肠癌指南相比，2021 V1 NCCN结肠癌指南新增纳武利尤单抗±伊匹木单抗（O±Y）或帕博利珠单抗（优选）用于MSI-H/dMMR患者辅助治疗（图2），为MSI-H/dMMR人群提供了全新的免疫辅助治疗方案[4]。图2. 2021 V1 NCCN结肠癌指南推荐意见对于适合高强度化疗的不可手术切除的晚期或转移性结肠癌，2021 V1 NCCN结肠癌指南新增O±Y或帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR人群一线治疗，其中帕博利珠单抗被列为优选推荐（图3）[4]。这意味着免疫治疗打破了传统化疗±靶向的一线独揽地位，提供结肠癌患者更多新选择。
图3. 2021 V1 NCCN结肠癌指南推荐意见
锦上添花：国产免疫治疗药在MSI-H/dMMR领域绽放光芒在MSI-H/dMMR实体瘤治疗领域，国产免疫治疗药物也取得了重大进展。我国自主研发的皮下注射的PD-L1纳米抗体恩沃利单抗与目前已经上市及在研的PD-1/PD-L1抑制剂相比具有明显的差异化优势，具有分子量小、水溶性高、亲合力高、组织穿透力强、给药便捷等特点，展现出良好的抗肿瘤疗效和安全性。恩沃利单抗治疗中国MSI-H/dMMR晚期实体瘤的Ⅱ期临床试验共纳入103例MSI-H/dMMR晚期癌症患者，其中一线及以上经治晚期结直肠癌患者65例，一线及以上经治晚期胃癌患者18例，一线及以上经治晚期非结直肠癌非胃癌患者20例。研究结果显示，恩沃利单抗注射液单药治疗既往至少一线标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期实体瘤疗效显著，总体人群、晚期结直肠癌、晚期胃癌及其他实体瘤经独立审评委员会（BIRC）评估确认的客观缓解率（ORR）分别为42.7％、43.1%、44.4%和40.0%。BIRC评估的总体人群中持续缓解时间（DOR）未达到，12个月DOR率为92.2%。总体人群中位无进展生存期（PFS）为11.1个月。总体人群及各亚组的中位总生存期（OS）均未达到，总体人群、晚期结直肠癌、晚期胃癌及其他实体瘤的12个月OS率分别为74.6%、72.9%、83.3%和75.0%（图4）[15]。
图4. 所有103例受试者靶病灶负荷变化图（BIRC评估）
在安全性方面，16例患者（15.5%）发生3-4级与药物相关的治疗期间不良事件（TEAE），无研究药物相关5级TEAE，3例（2.9%）受试者因药物相关TEAE导致永久停药。免疫相关性不良事件（irAE）发生率和发生情况与同类产品相似。而且恩沃利单抗采用皮下注射给药，无输注反应；注射部位反应发生率低（8.7%），均为1-2级，无药物相关严重不良事件或导致永久停药事件发生（表1）。表1. 恩沃利单抗治疗中国MSI-H/dMMR实体瘤安全性结果
基于恩沃利单抗对MSI-H/dMMR晚期实体瘤良好的疗效和安全性，2020年11月，恩沃利单抗注射液向NMPA提交新药上市申请（NDA），申请的适应证为用于治疗既往标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌、胃癌及其他晚期实体瘤。在MSI-H/dMMR应用地位不断提高的大背景下，相信未来恩沃利单抗的上市将进一步推进国内实体瘤免疫治疗临床实践，让更多MSI-H/dMMR人群从ICIs治疗中获益。参考文献： [1] NCCN Guidelines Version 1.2021 Gastric Cancer.[2] NCCN Guidelines Version 1.2021 Colon Cancer.[3] Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer[J]. N Engl J Med, 2012,366:2455–2465.[4] Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR et al. Safety, activity, and immune correlates of antiPD-1 antibody in cancer[J]. N Engl J Med, 2012,366:2443–2454.[5] 中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会, 结直肠癌及其他相关实体瘤微卫星不稳定性检测中国专家共识[J]. 2019, 34(5): 381-389. [6] Fabio Gelsomino, Monica Barbolini , Andrea Spallanzani, et al. The evolving role of microsatellite instability in colorectal cancer[J]. A review. Cancer Treat Rev, 2016, 51: 19-26.[7] Ronald J Hause, Colin C Pritchard, Jay Shendure, et al. Classification and characterization of microsatellite instability across 18 cancer types[J]. Nat Med, 2016, 22: 1342-1350.[8] Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair deficient/microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): results of an open-label, multicenter, phase 2 study[J]. Lancet Oncology, 2017,18(9):1182-1191.[9] Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency[J]. N Engl J Med. 2015; 372(26): 2509-2520.[10] Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study[J]. J Clin Oncol. 2020; 38(1): 1-10.[11] Dung T Le, Jennifer N Durham , Kellie N Smith, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science[J]. 2017. 357(6349): 409-413.[12] 2021年01月29日医疗器械批准证明文件（准产）待领取信息发布. [EB/OL]. [2021-02-08]. https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxylqx/qxpjfb/20210129100308189.html[13] Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer[J]. Annals of Oncology. 2016; 27(8): 1386-1422.[14] 周彩存等, 中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2019年版）[J]. 2020; 23(2): 65-76.[15] 沈琳,李健,邓艳红等. Envafolimab(KN035)单药治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的有效性和安全性的单臂、多中心II期研究.2020 CSCO年会.
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