《Endokrynologia Polska》 杂志 2021年刊载[72(1):53-63.]罗马尼亚布加勒斯特C.I. Parhon" National Institute of Endocrinology 的Iulia Florentina Burcea, Valeria-Nicoleta Năstase, Cătălina Poiană 撰写的系统综述《垂体瘤免疫组化和分子学诊断中的转录因子。Pituitary transcription factors in the immunohistochemical and molecular diagnosis of pituitary tumours - a systematic review 》（doi: 10.5603/EP.a2020.0090.）。
简介:虽然组织病理学仍然是体病理诊断的第一线，但免疫组织化学和分子生物学目前负责提供该领域肿瘤更准确的特征。材料和方法:使用PubMed和SCOPUS数据库对文献进行系统综述，术语包括涉及垂体瘤发生的转录因子:T-PIT、PIT-1和SF-1。结果:结果显示了不同的观点，但证据支持多重免疫组织化学分析，必须包括垂体转录因子，以进行高度准确的诊断，预后判断和指导(多模式)治疗。结论:通过使用转录因子，对最近定义的垂体神经内分泌肿瘤的结构和功能的理解有了显著的进展。这种方法带来了垂体肿瘤的(亚)分类，使用细胞类型和细胞谱系，具有临床和分子意义和治疗结果。引言尽管被认为是单克隆起源，一些研究表明垂体腺瘤(PAs)有不止一种细胞类型，并包含起源于独立于单个细胞的肿瘤克隆。关于存在类似癌症干细胞的自我更新球形细胞，也可以认为是细胞分化的一种迹象，这种假设存有争议。PAs所包含的所谓多能细胞（The supposed multipotent cells）负责生长、侵袭和对特异性治疗的抵抗，能够分化为肿瘤的其他细胞类型。2017年，世界卫生组织(WHO)修订了内分泌器官肿瘤分类，根据其细胞谱系，建立了更清晰的原发性腺垂体肿瘤分类，从而更好地对这些肿瘤进行分类。因此，已提出将谱系转录因子(TFs)，与临床特点和影像学特征、激素的免疫组化、增殖因子和其他特异性标志物相关。用于诊断。基于与垂体外神经内分泌肿瘤(NET）的类似性和不可预测的行为，垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)一词被提议用来取代腺瘤这个术语，其他专家认为这一术语相当混乱和争议。对这些肿瘤的多步骤治疗是必要的。除了临床特点和放射学特征,与准备包括组织学、免疫组织化学(IHC)分析(激素、细胞角蛋白低分子量角蛋白(LMWK)模式,增值性标志物,嗜铬粒蛋白A),转录因子（TFs),以及,如果有需要的话,p53,生长激素抑制素受体(SSTRs),雌激素受体α(ERα),O6-甲基鸟嘌呤-甲基转移酶(MGMT)甲基化等项组织学相关的报告。欧洲垂体病理学组(EPPG)提出的五层分类方法在四项研究中对1470例患者进行了验证，确定了七种主要的形态学和功能性PAs类型，并具有明确的预后价值。虽然(功能性)PAs的多模式治疗方案已经提高了疾病的控制率和治愈率，但仍然需要广泛和具体的诊断。材料和方法在文献回顾过程中，我们遵循PRISMA(对系统综述和荟萃分析的首选报告项目，2015)指南。本文检索PubMed和SCOPUS数据库，检索时间为2000年1月至2020年6月，检索关键词为:(i) T-PIT和垂体腺瘤，(ii) PIT-1和垂体腺瘤，(iii)类固醇因子1 (SF-1)和垂体腺瘤(图1)。文章中引用的文献也被搜索与主题的相关性。结果被总结，下面的文章对最重要的结果进行了批判性的讨论。表1总结了本综述中包括的研究，对至少30例患者及其主要披露信息（disclosures）作评估。
排除标准如下:(1)综述，(2)病例报告，(3)致编辑来信，(4)社论，(5)评论，(6)动物模型，(7)体外研究。
流行病学腺垂体细胞分化的大多数(99.9%)垂体瘤是良性和惰性的，最大的百分比例在临床不明显的和尸检发现的。在一生中发现的所有PAs中，有临床意义的患病率为1:1000，而在那些接受手术的PAs中，10%表现出不典型的神经内分泌肿瘤（NET）样行为(泌乳素瘤除外，它很少通过神经外科治疗)。垂体腺瘤（PAs）的患病率随年龄增长,诊断的高峰年龄是30-60岁,一些与性别有关:发现在有250例垂体瘤的队列中，女性患者占生长激素细胞和促肾上腺皮质激素细胞垂体腺瘤（PAs）的大多数,而男性占促性腺激素细胞的大多数。此外，就儿科人口而言，男孩比女孩所患库欣病的病情更为严重（aggressive forms）。在上述队列中，侵袭性高风险腺瘤的比例为28.8%，复发率为17.8%，卒中的发生率为8.2%。据最近的报道，PIT -1阳性的多激素腺瘤平均出现年龄为40.2(±12.5)岁，以女性为主，47.05(±16.4)岁，具有罕见免疫组化组合的多激素腺瘤以男性为主。分子研究发现，它们的频率为3.6%，在研究中，仅通过免疫组化分析就观察到大幅上升(12.5%)。在235例经病理证实的PAs中，PIT-1(59.09%)和T-PIT家族肿瘤(58.18%)多见于女性，SF-1肿瘤多见于年龄较大的男性(58.57%)。年龄方面，T-PIT肿瘤的平均年龄为58.73岁，PIT-1肿瘤，SF-1肿瘤为45.44岁。促性激素细胞肿瘤的发病率随着年龄的增长而增加，而且在年轻的患者中PIT-1谱系肿瘤占主导地位。组织学证据从分子角度考虑通过免疫组化(IHC)检测垂体转录因子的蛋白表达，通过qRT-PCR (qRT-PCR)检测垂体转录因子的显性基因，可以对PA亚型进行分类和定义。实时聚合酶链反应(real-time polymerase chain reaction, RT-PCR)和实时定量逆转录PCR (real-time quantitative reverse transcription PCR, qRT-PCR)结果的差异反映了后者在表达低转录水平的样本中较高的敏感性（reflect the higher sensitivity of the latter methodology in samples expressing low transcript levels）。垂体腺垂体瘤的细胞生成涉及需要存在促进激素基因表达的转录因子的三个谱系。PIT-1家族是所有细胞中最复杂的，涉及生长激素细胞、泌乳素细胞、泌乳素生长激素细胞（mammosomatotroph）和促甲状腺激素细胞。尽管事实上所有垂体细胞中都存在PIT-1 mRNA转录物(transcripts)，PIT-1蛋白只存在于这些类型的肿瘤中。它带来(give rise)致密或稀疏颗粒性肿瘤，即由PIT-1干细胞产生的PIT-1谱系分化差的肿瘤（the poorly differentiated tumours）。促性腺激素细胞和肿瘤的发生需要以下因素:SF-1, ERa, GATA -结合蛋白2 (GATA-2)， Lhn4, T-PIT和神经源性分化因子1 (NeuroD1)用于促肾上腺皮质激素细胞，也可引发致密颗粒性、稀疏颗粒性和Crooke细胞促肾上腺皮质激素细胞肿瘤。使用2017年世界卫生组织分类，<5%的垂体肿瘤诊断为零细胞腺瘤（null cell adenomas）。在来自大的PAs队列(n = 251)的56例患者中，在垂体转录因子的免疫组化和分子检测之间显示有良好的相关性，在T-PIT和PIT-1的免疫阳性和表达上有一致性。与GATA-2的良好一致性相反（as opposed to the good concordance found for GATA-2 ），SF-1的基因表达与免疫检测无相关性。这证明了，特别是在零细胞腺瘤或多激素腺瘤中，实时聚合酶链反应（RT-qPCR）在补充免疫组化分析中的作用，并建议应该将RT-qPCR添加到常规临床实践中。在同一研究中，通过使用特异性转录因子（TFs）的分子研究，零细胞腺瘤的发生率从16.3%降低到3.2%。在几个系列研究中，通过分子分析，零细胞肿瘤的百分比从12.7%下降到7%，从17%下降到12.5%。静默性垂体肿瘤是激素免疫反应性肿瘤，没有激素分泌超量的临床症状。在一个静默性生长激素细胞腺瘤的队列中，与肢端肥大症患者的相比，它们通常呈稀疏颗粒性，而生长激素(GH)、PIT-1和SSTR2A的免疫反应性百分比较低，提示分化程度较低和具有临床“进袭性”行为的可能性。如所示那样，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和PIT-1阳性的腺瘤比静默性促性腺激素细胞腺瘤更具进袭性。零细胞腺瘤对垂体前叶发育的激素和转录因子（TFs）均无免疫作用。虽然免疫组化对所有激素都呈阴性，但它们都有激素合成和释放的细胞器，有些还能在体外产生糖蛋白亚单位，从而维持了与静默性促性腺激素细胞腺瘤相似的假设。评估147例GH、泌乳素(PRL)、促肾上腺皮质激素(ACTH)和促甲状腺激素(TSH)免疫阴性的垂体腺瘤，其中46%表达SF-1。在其他病例中，6%为PIT-1阳性，其他病例可能为零细胞腺瘤。在有1071例手术治疗的垂体腺瘤的系列研究中，零细胞瘤(0.6%)占激素阴性腺瘤的5%，无功能垂体腺瘤(NFPA)的1.2%，具有较差的超微结构分化和进袭性临床和神经影像学。虽然手术切除的垂体肿瘤中约40%是无功能垂体腺瘤（NFPAs），但大多数被确定为促性腺激素细胞谱系。然而，据欧洲垂体病理学组（EPPG）专家报道，约15 - 20%的PAs存在垂体激素表达有限/缺失/异常。在这种情况下，嗜铬粒蛋白A和转录因子（TFs）有助于确定垂体神经内分泌来源，并将其中一些分类为促肾上腺皮质激素细胞、促性腺激素细胞或多激素PIT-1阳性垂体腺瘤。转录因子（TFs）的另一个作用是启发增生的组织病理学术语（s is enlightening the histopathological terminology of hyperplasia）。与网状蛋白（reticulin ）一起，转录因子（TFs）有助于区分垂体增生与促生长激素释放激素（GHRH）或促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的异位分泌或继发于原发性甲状腺功能亢进症的垂体增生。T-PITT-PIT是一种T-box因子，存在于黑色素细胞和促肾上腺皮质激素细胞（the melanotrophs, and corticotropes）两个垂体阿黑素原(proopiomelanocortin, POMC)谱系中，可诱导分化为表达POMC的谱系。(特别是由于大腺瘤所致的)库欣病中T-PIT和POMC的mRNA表达之间有很强的相关性，但在静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中也有相关性。T-PIT，连同NeuroD1，在促肾上腺皮质激素细胞谱系的分化和POMC基因的转录中起着非常重要的作用，两者均为垂体和非垂体肿瘤中(通过与Pitx1相互作用)实现促肾上腺皮质激素细胞分化所必需的。与这两者协同作用（cooperation），Nur77(神经生长因子-诱导因子- B)也能诱导POMC的表达，一项包括13例分泌ACTH的腺瘤的比较研究表明，在某些情况下，它是区分亚临床库欣病和库欣病的唯一因素。虽然NeuroD1被认为是促肾上腺皮质激素细胞特异性的，但它在一些非促肾上腺皮质激素细胞垂体腺瘤中也有过表达，可能是由于神经原素（neurogenins）等分子因子的激活。在一项对51例垂体腺瘤的研究中，NeuroD1在促肾上腺皮质激素细胞和无功能垂体腺瘤（NFPA）中表达较高，而神经原素2（neurogenin 2）在PIT -1依赖性垂体腺瘤中，尤其是在接受术前药物治疗的垂体腺瘤中，表达较高。与T-PIT相比，NeuroD1的鉴别实用性较差（poor discriminatory usefulness），而T-PIT可被认为是促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的标志物。研究比较13例库欣病患与4例伴异位ACTH分泌的类癌肿瘤患者，显示在这两个实体之间,T-PIT和NeuroD1的表达没有区别，且它们也在ACTH-阴性的类癌肿瘤中表达,表明在异位分泌ACTH的肿瘤中其他转录因子可以受累诱导POMC mRNA。根据Peng等人的观察，T-PIT家族肿瘤在女性中发生频率较高，平均年龄在23 - 75岁之间，且通常与0 - 2级病变相关。(相对于肢端肥大症和NFPA)，库欣病患者有最高的T-PIT核表达。大多数属于ACTH/POMC谱系的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤是单激素的。由于缺乏可靠的T-PIT抗体，表达这种转录因子的肿瘤仍然很难得到诊断；因此，结合免疫组化分析和术前磁共振(MRI)冠状位T2加权图像可以提高诊断和分类的精度。静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(SCA)是具有促肾上腺皮质激素细胞和促性腺激素细胞腺瘤瘤临床和形态学特征的肿瘤。在Cooper等人进行的一项研究中，尽管其ACTH的表达与功能性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤相似，但临床表现更像NFPA。它们缺乏T-PIT表达，但包含有促肾上腺皮质激素细胞标志物ACTH、NeuroD1和促性腺激素细胞标志物SF-1、糖蛋白激素α亚单位(α -GSU)和DAX-1。在一个有814例手术切除的PAs的大型队列中，只有4.8%(39例)为SCA，肿瘤大小和侵袭性与静默性促性腺激素细胞腺瘤(SGA)相似，但前者的进袭性是后者的3倍。它们具有及时改变表型的特殊潜力，其表型静默与T-PIT有关，其功能失调可能是SCA的早熟异常。在283例患者中43例采用免疫组化方法对3种转录因子进行特异性诊断。在同一队列中，有相当数量的三阴性肿瘤(28%，无激素或转录因子表达)显示有GATA-3表达，强烈提示属促性腺激素细胞或促甲状腺激素细胞谱系。一些促肾上腺皮质激素细胞肿瘤也表达GATA2，一些促性腺激素细胞肿瘤也表达NeuroD1，这种共同表达表明存在表达SF-1的皮质-促性腺激素细胞实体（cortico-gonadotroph entity），但T-pit很少或没有，且临床上表现为静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤。在一个由24名垂体肿瘤患者组成的队列中，促肾上腺皮质激素细胞肿瘤中的T-PIT表达比对照组高27倍。T-PIT的表达分别在生长激素细胞腺瘤中呈基本的模式（constitutive pattern），在NFPA中呈异质型。在治疗方面，最近的一项研究表明R-抑制剂（roscovitine）对促肾上腺皮质激素激素细胞肿瘤的作用表明，它通过靶向细胞周期蛋白E/E2F1通路抑制POMC和T-PIT，降低ACTH表达，因此作为细胞周期蛋白依赖性激酶2的抑制剂，是库欣病的治疗途径。有USP8突变的促肾上腺皮质激素细胞PAs显示有较高的SSTR5表达，这有助于预测对生长抑素类似物帕瑞肽（pasireotide）的反应。PIT-1当发现PIT-1基因表达与垂体发育中GH、PRL和/或TSH的产生密切相关时，我们认识到了PIT-1在细胞分化中的作用。PIT-1, POU-领域（domain）家族的一员,是一个核转录因子参与生长激素细胞的正常分化和生长,泌乳素生长激素细胞（mammosomatotroph）, 泌乳素细胞（lactotroph）,和促甲状腺激素细胞（thyrotroph）,以及垂体腺瘤细胞异常增殖,PIT-1蛋白质与有GH、TSH、PRL免疫组化（IHC）染色的肿瘤高度相关。PIT-1在PIT-1预言者(Prophet of PIT-1，PROP1)之后在胚胎发生期间表达，并在成人垂体生长激素细胞、泌乳素细胞和促甲状腺细胞中维持。PROP1在肿瘤垂体样本中过表达，在促肾上腺皮质激素腺瘤中高18倍，在生长激素腺瘤中高10倍，在NFPA中高3倍，尽管PROP1与促肾上腺皮质激素细胞分化无关，但与维持促肾上腺皮质激素细胞分化的细胞相关。最近，一项利用生长激素细胞、染色体改变、miRNome、甲基化组和转录组学对PAs进行的分子分类研究发现，PIT-1谱系是总共134例纳入患者的主要分离/分类驱动因素。PIT-1谱系与不同标志物的转录和染色体不稳定性有关。生长激素细胞是唯一表达GDNF家族受体α -1 (GFRa1)、胶质细胞系来源的神经营养因子(GDNF)和Ret的垂体分泌细胞，最后诱导PIT-1和p53过表达的Ret，在所有生长激素细胞腺瘤中都保持着这种模式。要使前体细胞成为生长激素细胞体，需要PIT-1，而要使PIT-1充分表达，就需要Ret。Ret诱导的PIT-1的过表达决定了异常的生长激素细胞的凋亡，这解释了事实上生长激素细胞腺瘤有一个正常的Ret/GFRɑ1和GDNF的表达，并且没有转移。根据定义，生长激素细胞肿瘤具有核PIT-1阳性和细胞质GH阳性。这些肿瘤中雌激素受体阳性与泌乳素阳性相关。PIT-1谱系的分化差的肿瘤(以前的静默亚型3腺瘤)表达PIT-1和GH, PRL, ER，或α亚单位的可变表达。在第一批用RT-PCR研究的垂体腺瘤系列研究中有几项研究，没有证实与正常垂体组织的定量差异，与泌乳素瘤的PIT-1 DNA测序相对应，显示与正常垂体组织相比没有突变。在其他研究中，分泌PRL/GH的腺瘤以及分泌GH-和PRL-的腺瘤的PIT-1表达比其他腺瘤高2.5- 5倍。，PIT-1在正常垂体和上述腺瘤中大小相同，当其与主要的细胞肿瘤类型有一定程度的相关性时，PIT-1过表达。在NFPA中也发现了PIT-1基因的表达，一种解释是干细胞有能力向三种表型中的任何一种分化。在泌乳素瘤的一个亚群中，发现剪接因子3亚单位B1的体细胞突变与PIT-1的较强结合相关，这导致超量的泌乳素分泌，较高的泌乳素水平，以及较短的无进展生存期。在功能性泌乳素腺瘤中，PIT-1 mRNA的表达往往较高，而GHRH-R mRNA的表达较低，这与功能性生长激素细胞腺瘤中所发现的正相关不同。在这两种肿瘤的静默性变异中，PIT-1和GHRH-R的水平与相应的功能性腺瘤相似。产生TSH的垂体腺瘤以其多样的临床行为而闻名，从典型的到临床上静默性的，表明进行充分的免疫组化分析的重要性。在一组分泌TSH的垂体瘤(静默性大腺瘤和功能性PA)中，它们都具有相同的组织病理学特征。免疫染色在18例功能性肿瘤中检测到16例，在10例静默性肿瘤中检测到9例，GATA-2在几乎所有肿瘤中有共表达(通过免疫组化和/或RT-PCR)。PIT-1和GATA-2的表达与年龄、肿瘤大小、侵袭性特征或TSH水平无关，但在所有静默性腺瘤和两种功能性腺瘤中均可检测到。Ki-67指数与PIT-1、GATA-2、SSTR2A、SSTR5无相关性。促甲状腺激素细胞肿瘤是单激素和多激素的，后者共表达GH或PRL，均表达高水平的PIT-1和SSTR2A，多激素肿瘤以临床甲状腺功能亢进症状为主。分泌TSH的腺瘤可能来源于分泌GH、PRL和TSH的细胞早期的全能祖细胞（early totipotent progenitor cells），这一机制可能是这些肿瘤的多激素性的一部分。多激素垂体肿瘤分为PIT-1阳性肿瘤和罕见的免疫组织化学组合肿瘤(没有决定性的转录因子)。它们只能通过病理评估来识别，约55.5%的患者有进袭性行为。后者来自于不同的垂体细胞谱系。PIT-1-阳性多激素腺瘤(以前称为静默亚型3腺瘤,虽然有类似的批判)有对GH, PRL、TSH (PIT-1谱系激素)的多种局灶-分散的（focal-scattered）免疫反应性,通常在临床上表现为NFPAs,少数患者临床表现为分泌GH或PRL。PIT-1家族的PAs通常有α亚单位的过度表达，但这一特征并不能将其归类为多激素。多发性PAs包括两种或两种以上不同类型的垂体细胞肿瘤，发病率低(0.4- 1.3%)。在1055例垂体腺瘤中，13例具有同步多发性肿瘤成分(占病例总数的1.2%)，12例为双肿瘤成分，1例为三肿瘤成分。这三种肿瘤有一种不同寻常的多激素肿瘤，即GH、促性腺激素(FSH)、PIT-1和SF-1呈阳性，另外还有两种较小的肿瘤:稀疏颗粒性的泌乳素细胞PIT-1和ER阳性，以及一种促性腺激素细胞肿瘤，SF-1和FSH呈阳性，但PIT-1和GH呈阴性。在所有的患者中，进袭性的组织学亚型预测了疾病复发和持续的可能性。多激素发生率最高的是PIT-1阳性肿瘤。对于SSTR，与PIT-1阳性腺瘤、促性腺激素细胞腺瘤 和NFPAs相比，促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中SSTR3的表达较高。SSTR5在PIT -1阳性腺瘤中表达较高，其次是促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、促性腺激素细胞腺瘤和NFPAs。与原发腺瘤相比，复发性垂体腺瘤中SSTR2A、SSTR3、SSTR5的表达较低。一项关于NFPAs的研究发现，PIT-1细胞谱系的静默性腺瘤在年轻人中更为常见，Ki-67指数较高。在同一研究中，4 / 5的静默性PIT-1腺瘤患者接受不完全肿瘤切除术后接受辅助放疗。PIT-1-阳性静默性垂体腺瘤(指示分化成生长激素泌乳素细胞家族)，而相比促性腺激素细胞腺瘤，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤有更具进袭性的行为,以及巨大的腺瘤,而这往往会对手术治疗有高的复发发生率,在所提到的组织学亚型中，特点更为常见。SF-1类固醇因子1 (SF-1)在促性腺激素细胞中，以及在促性腺激素细胞PAs中，表达，导致其分化，其也在肾上腺和生殖系统中起作用。用免疫组化法检测SF-1诊断促性腺激素细胞谱系肿瘤，而“零细胞”垂体腺瘤的发生率下降到1%左右。在有30例垂体腺瘤的队列中，在所有肿瘤中，SF-1免疫阳性细胞的频率是相似的。SF-1可与PIT-1或TPIT一起在肢端肥大症、库欣病或无功能腺瘤（NFPA）患者中被检测到，这带来了对转录因子（TFs）共表达（co-expression）的想法。在最近的一项研究中，功能性肿瘤被证明是SF-1家族肿瘤中最不常见的(8.47%)，而在PIT-1家族肿瘤中，这类肿瘤被诊断的频率最高(74.55%)。在SF-1家族肿瘤中，肿瘤直径最大的肿瘤和3 - 4级肿瘤的发病率高于在PIT-1和T-PIT家族肿瘤中发病率较高的0 - 2级肿。在另一个队列(1055例腺垂体肿瘤)中，促性腺激素细胞肿瘤中SF-1染色阳性的占患者的96%，而ER染色阳性的占82%。89例促肾上腺皮质激素细胞PAs患者，为SF-1和DAX-1阳性。ACTH免疫染色定位于细胞质，而细胞核的SF-1和GATA-2阳性。SF-1、DAX-1和GATA2的表达局限于α亚单位免疫阳性细胞，但也弥散于所有肿瘤组织。在同一队列的39例仅ACTH免疫阳性的患者中，所有患者的SF-1和GATA-2免疫阴性，而它们不属于ACTH细胞系。出人意料的是，垂体瘤的促性腺激素细胞亚群表达的SF-1水平与其他PitNET亚型相似。即便如此，36.62%的所有的促性腺激素细胞肿瘤表达SF-1和SF-1蛋白，其中的87.32%表达GATA2。在表达FSH和LH的三阴性肿瘤或不明确的（ambiguous）SF-1染色情况下，GATA-3可能是促甲状腺激素细胞或促性腺激素细胞谱系的重要指标。在最近用整合泛基因学（integrated pangenomics ）分析PA的分子分类中，在一些促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和(GNAS-野生型生长激素细胞伴 SF1表达的)生长激素细胞腺瘤中发现促性腺激素细胞的信号,提出对当前SF1谱系肿瘤以及这种SF-1对促性腺激素细胞谱系的特异性的挑战。这就提出了一个关于存在偶尔的肿瘤（occasional tumours）(不同谱系的碰撞肿瘤)（collision tumours with different lineages）的问题，以及对使用的样本中存在捕获的非肿瘤性组织，或者对SF-1谱系的特异性存在疑问。进袭力（Aggressivity）就像中枢神经系统的所有肿瘤一样，在垂体腺瘤（PAs）中，能够促进生长和肿瘤进展的肿瘤起始细胞（tumour-initiating cells ）的干细胞基因图谱已经被识别出来。在定义进袭性(aggressive)行为时，算法应基于临床行为、神经放射影像学特征、生长速度和对治疗的反应。进袭性垂体肿瘤是大的(很多是巨大的，直径超过4cm)，侵袭性(Knosp 3级或4级，伴侵袭蝶窦)，生长速率高(>20%， 6个月内至少2毫米)，并且（尽管接受手术，药物和放疗），仍能抵抗标准的药物治疗(>20%的增长）。术前(MRI)、术中(内镜检查)和术后，Ki-67(≧3%)和核分裂计数>2/10的高倍镜视野（HPF）。P53是一种独立的进袭性标志物，可以帮助诊断，但只有40%的报道描述了该标志物对侵袭性的预测作用(相比Ki-67的正相关性为62%)。在一些研究中，侵袭性的组织学证明(相邻硬脑膜浸润)比手术中所评估的更为常见。在大的患者队列中，多激素垂体腺瘤（PAs）占多数(92%)，且Ki-67<3%。众所周知,疾病实体“不典型腺瘤（atypicaladenoma）”被2017WHO分类去除,并取代以”高风险腺瘤（high-risk adenoma）”,和一些PA亚型被视为具有进袭性:男性泌乳素细胞腺瘤,稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤,静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤,Crooke细胞腺瘤多激素 PIT-1阳性腺瘤。除去第一个疾病实体(被证明具有进袭性)，其他疾病实体仍有待确认中。在(孤立性或综合征性)AIP阳性的PAs或来自MEN1或MEN4综合征的垂体腺瘤中，有报道称其具有肿瘤进侵袭性、较大的尺寸和对常规治疗的抵抗性，特别是与间叶细胞向上皮细胞过渡的中断有关（especially related to disruption of mesenchymal-to-epithelial transition）。垂体腺瘤（PAs）的其他综合征性原因包括Carney 复合征(PRKAR1A/PRKACB)、McCune-Albright (GNAS)、HPGL (SDHx, MAX)、Dicer (DICER1)、Lynch (MLH1, PMS2)或USP8相关综合征(USP8)。在几项研究中，在>5%的PAs中只有2个基因(GNAS和USP8)发生了突变，大多数Pit- NETs中没有发现其他驱动基因的改变。与USP8野生型PAs相比，USP8突变的促肾上腺皮质激素细胞PAs代表了一组进袭性有限的群体。进袭性PAs和垂体癌之间的确切区别还不是很明确，可能是一个硬币的两面。除促肾上腺皮质激素细胞PAs外，泌乳素细胞PAs是第二常见的进袭性和恶性的。考虑到不同的研究结果，Ki-67超过10%可以被认为是恶性的标志，但不能就其本身单独使用（ not taken per se）。虽然在PAs分类中，垂体转录因子很有用，但并不经常单独使用垂体转录因子来评估进袭性。结论与未来展望除了对激素的评估，在垂体瘤的免疫组织化学分析中，常规使用垂体转录因子(PIT-1, SF1, TPit)应该成为一种习惯，以准确诊断和避免错误。其在垂体细胞分化和肿瘤发生中的作用已得到阐明。虽然大多数垂体腺瘤主要以垂体激素免疫组化染色分类，但转录因子免疫染色在如零细胞腺瘤或多激素腺瘤等分化存疑的（doubtful differentiation）特殊病例中很重要。本综述提供了重要的信息，支持这些转录因子在确定垂体腺瘤的起源，并将其与其他垂体疾病(如间叶细胞的[mesenchymal]、基质的[stromal]或神经元垂体瘤[neuronal pituitary tumours])区分开来的实用性。由世界卫生组织(WHO)在2017年，但也通过新的广泛的分子分类，阐明了垂体转录因子的生物学相关性和重要性，两者之间的桥梁是未来管理的目标。对其的免疫组织化学和分子学研究具有预后价值，已被几项对大型队列患者的研究所证实对其分析也可以用于预测治疗的反应和肿瘤的变化，这可能有重要的临床影响。因此，对垂体腺瘤的具体分析应该结合临床背景，采用多学科的方法。对垂体瘤进袭性行为的分级仍在研究中，需要增殖标志物和完整的免疫检测染色，最后的诊断结合增殖标志物和完整的免疫检测染色，以及临床和放射影像学方面，以正确治疗这些变化莫测（unpredictable）的肿瘤。
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