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尽管2020年受疫情影响，大多数医药公司的收入有所下滑，但在研发投入上却达到前所未有的高度。 近日，FierceBiotech发布了2020年研发投入最多的十大制药药企名单。 表1：研发投入Top10制药企业  资料来源：FierceBiotech 2020年几乎所有Top10公司的研发投入都有所增长（诺华公司和赛诺菲除外），多家公司的研发投入占收入比例超过20％。这十家企业总计投入960亿美元开发疫苗、创新药物和诊断方法，比2019年增加了140亿美元。 去年，很多研发和交易都集中在COVID-19，但更传统的肿瘤学、心血管疾病和抗生素也是研发投入的重点。 去年，罗氏研发投入139亿美元，稳居第一。默沙东研发投入136亿美元，比前一年增长37%，研发投入销售占比高达28.3%，取代强生，位列第二。 排名上升最大的是百时美施贵宝，其研究预算几乎翻了一番，达到111.4亿美元，从2019年的第八上升到2020年的第四位。这在很大程度上是因为，2020年是百时美施贵宝740亿美元收购Celgene后纳入其财务数据的第一个完整年度，但未来该公司能否继续保持这个排名值得思考。 此外，礼来公司重返前十名，取代阿斯利康。2020年阿斯利康的研发投入下降1％，至59亿美元，下滑至第11位。 01 罗氏  罗氏（Roche）蝉联研发投入榜单头名，2020年研发投入130亿瑞士法郎（139亿美元），较2019年增加13亿瑞士法郎，研发投入销售占比22.2％。 虽然，罗氏受疫情影响，销售收入受到打击，2020年全年的销售额有所下滑。但是，受 COVID 推动，2020 年罗氏共推出 15 款 COVID 诊断剂，这带动罗氏诊断业务增长 14%。 罗氏研发投入猛增，原因是在COVID 诊断剂上的投入大增，同时也放弃了一些研发项目。其中包括终止了自闭症候选药巴洛伐坦（balovaptan）。罗氏还宣告了MDM2抑制剂idasanutlin（RG7388）针对急性髓系白血病（AML）Ⅲ期试验（MIRROS）失败。此外，罗氏和合作伙伴AC Immune的Tau抗体semorinemab 二期临床失败，进入AD药物研发失败名单中。 但是，罗氏公司在AD领域愈挫愈勇，继续阿尔兹海默症药物研发，计划与英国剑桥量子计算公司（Cambridge Quantum Computing）合作，探索这种新兴技术在设计和提供新治疗化合物方面的潜力。 此外，罗氏的重磅PD-L1抑制剂Tecentriq在治疗早期三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌患者的3期临床试验中均取得积极结果。该公司的TIGIT抗体疗法tiragolumab成为首个获得美国FDA授予突破性疗法认定的抗TIGIT抗体。罗氏与Dicerna Pharmaceuticals合作开发治疗慢性乙肝病毒感染的RNAi疗法RG6346在1期临床试验中表现出持久效果，停药一年之后仍然能够显著抑制乙肝疾病活动。 02 默沙东  默沙东2020年研发投入136亿美元，较2019年增长37亿美元，研发投入销售占比28.3％，由去年的第三名升至第二名。 默沙东庞大的研发支出与2020年下半年的一系列COVID-19相关交易有关。 然而，与新冠病毒相关的支出似乎没有得到满意的结果。尽管默沙东有丰富的疫苗经验，但在新冠病毒疫苗和药物开发方面开始得较晚，而且遇到不少障碍。去年第四季度，默沙东终止了两种COVID-19候选疫苗的研发，并专注于COVID-19治疗药物开发。去年年底，默沙东斥资近5亿美元收购了昂科免疫（OncoImmune）公司，收获其调节炎症反应的创新疗法CD24Fc。这款疗法在治疗严重新冠患者的临床试验中取得积极顶线结果，将患者死亡或呼吸衰竭的疾病进展风险减少50％。 除了COVID之外，默沙东的肿瘤学研发管线一直是重点布局领域。该公司与Artiva Biotherapeutics公司达成研发合作，开发治疗实体瘤的CAR-自然杀伤细胞疗法，进入细胞治疗领域。去年11月，默沙东收购VelosBio公司，囊获靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）的潜在“first-in-class”抗体偶联药物VLS-101。 03 强生  强生2020年研发投入121.5亿美元，较2019年增长7.9亿美元，研发投入销售占比14.7％，由去年的第二名下滑至第三名。 与其他制药巨头一样，强生公司也一直在研发新冠疫苗。虽然不像新兴的mRNA疫苗一样占尽风头，但该公司开发的单剂新冠疫苗Ad26.COV2.S已经获得FDA授予的紧急使用授权。 除COVID外，强生还热衷于收购生物技术公司。去年8月，强生达成65亿美元收购Momenta Pharmaceuticals公司的交易，获得了抗FcRn抗体nipocalimab，它具有治疗多种自身免疫性疾病的潜力。强生还与传奇生物联合开发的靶向BCMA的CAR-T疗法已经完成向美国FDA递交监管申请，有望在今年获得批准。 强生公司还在2020年将Najat Khan博士任命为首席数据科学官，她将继续担任该公司的全球研发战略和运营负责人，但现在也负责数据科学方面的工作。希望通过对数据的深入挖掘，提高研发效率。 04 百时美施贵宝  百时美施贵宝（BMS）2020年研发投入111.4亿美元，较2019年增长50亿美元，研发投入销售占比26％，从去年的第八位上升到第四位。 BMS通过收购Celgene公司，在销售和研发投入上都得了大幅增长。这家制药公司的研究投入从2019年的61.5亿美元增长到2020年的111.4亿美元，几乎翻了一番。 BMS收购新基之后首先做的是削减开支，其中最大的削减之一是Celgene与Jounce Therapeutics的交易，将 JTX-8064全球权益退回给了 Jounce。 BMS收购Celgene获得的最大资产是其领先的CAR-T疗法Breyanzi（lisocabtagene maraleucel），该药已于今年2月被美国FDA批准，用于治疗某些大B细胞淋巴瘤患者。此外，BMS与bluebird bio联合开发的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法Abecma（idecabtagene vicleucel）也与3月获批治疗已经接受过四种以上前期疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成年患者。因此，BMS成为目前唯一一家实现两种CAR-T细胞疗法“CD19和BCMA”批准上市的公司。 除了目前的CAR-T产品外，该公司还在寻找新的发展方向。去年9月，BMS对Obsidian Therapeutics公司行使了一项全球独家许可选择权，获得基于cytoDRiVE技术控制表达的免疫调节因子CD40L的细胞疗法候选物。这是BMS与Obsidian合作开发新型细胞疗法以来首次行使选择权。 此外，BMS在拓宽心血管研发管线方面，以131亿美元收购了MyoKardia公司，获得心血管药物mavacamten，该药物已获得美国FDA突破性疗法认证。 05 辉瑞  辉瑞2020年研发投入94亿美元，较2019年增长7.5亿美元，研发投入销售占比22.4％，与去年一样，仍然排名第五。 辉瑞公司由于与德国BioNTech达成合作，在新冠疫苗开发上占得先机。他们合作开发了首款获得FDA紧急使用授权的mRNA新冠疫苗。辉瑞表示，在2021年该疫苗估计将带来约150亿美元的收入。 值得一提的是，辉瑞的临床开发成功率在近几年来获得显著提高，截至2020年底，该公司进入1期临床的研发项目最终成功推进到3期临床试验，并且获得积极结果的5年临床成功率达到21%，远高于去年报告的9％。 从历史上看，辉瑞的临床研究成功率实际上一直落后于同行。2015年，辉瑞进入首次人体试验的项目中，只有5%获得批准，而整个行业的成功率为11%。辉瑞在去年的投资者日上报告称，其2019年的成功率为9%，而行业平均水平为8%。但是现在，辉瑞可以宣称其成功率有了重大飞跃。 此外，辉瑞也剔除了几个研发项目。去年，辉瑞停止了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）药物PF-05221304的开，该药曾被美国FDA列入快速通道。另一种白细胞介素-1受体相关激酶-4 （IRAK4） 小分子抑制剂PF-06650833以及前列腺癌治疗疫苗PF-06753512也被放弃了。 06 诺华 诺华2020年研发投入89亿美元，较2019年下降5亿美元，研发投入销售占比从2019年的19.8％下降到去年的18.2％。由去年的第四名下降至第六。诺华是2020年研发支出排名前五名中唯一一家投入低于前一年的制药公司。 与礼来，辉瑞，阿斯利康等公司相比，该公司去年在新冠疫苗和治疗药物研发上相对安静，仅在第四季度与其他制药企业签约，承诺帮助帮助生产COVID疫苗。 但是，诺华在监管批准方面强劲势头。该公司的MET抑制剂Tabrecta（capmatinib）获得FDA的加速批准，成为首个治疗携带MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者的获批疗法。其靶向CD20的单克隆抗体药物Kesimpta（ofatumumab）也获得美国FDA批准上市，治疗复发型成人多发性硬化（RMS）患者。 该公司的RNAi疗法Leqvio（inclisiran）也获得欧盟委员会的批准，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。诺华的重磅心衰药Entresto也获得美国FDA批准扩展适应症，用于治疗射血分数保留性心力衰竭（HFpEF）患者。 诺华还继续实施其数字战略，诺华曾与微软签署了一项长期的合作伙伴协议，计划把AI用于药物分子设计，特定药物剂量施用方案的研发，以及CAR-T疗法的生产优化之中。诺华还在开发远程临床试验工具，以及建立数字疗法。 07 葛兰素史克 葛兰素史克（GSK）2020年研发投入77亿美元，较2019年增长13亿美元，研发投入销售占比16.1％。GSK的研发投入与去年相比增长了12%，由去年的第十位上升到第七位。 作为全球最大的疫苗药物生产商之一，但是在本轮新冠疫苗研发竞争上却落后于对手，导致其声誉受到影响。幸运的是，该公司与Vir Biotechnology联合开发的中和抗体疗法VIR-7831在治疗早期COVID-19患者的临床试验结果良好，两家公司已经向美国FDA递交紧急使用授权申请。 而且GSK在肿瘤领域也受到重挫，其PD-L1/TGFb融合蛋白bintrafusp alfa（M7824）在NSCLC失利，以及另一种有希望的肿瘤药物dostarlimab遭遇意外检查延误。另外，GSK与澳大利亚生物技术Immutep合作的LAG-3单抗GSK2831781（IMP731）针对活动性溃疡性肠炎的Ⅱ期临床研究项目已被终止。 GSK还失去了一些关键管理人员，包括全球疫苗工程核心技术前负责人Amir Reichman，美国制药负责人Jack Bailey。 08 赛诺菲 赛诺菲2020年研发投入66亿美元，较2019年减少5亿美元，研发投入销售占比15.3％。赛诺菲的研发投入与去年相比减少了8%以上，由去年的第6位下滑到第8位。 2020年，赛诺菲新上任的首席执行官Paul Hudson调整了其研发管线，放弃公司部分薄弱的研发管线，加大对癌症，罕见病和其他重点项目的开发。 去年，该公司签署了一系列合作项目。GSK与Kymera 达成1.5亿美元合作，联合开发针对IRAK4的蛋白降解疗法。11月，该公司3.08亿欧元（合3.58亿美元）收购Kiadis，获得多款即用型NK细胞在研疗法。最大的一笔交易是37亿美元收购了Principia Biopharma，获得３款布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。 在公司内部研发方面，该公司与再生元合作开发的PD-1抑制剂Libtayo（cemiplimab）又斩获两项适应症，获得FDA批准治疗晚期基底细胞癌，和一线治疗PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌患者。该公司的CD38抗体Sarclisa（isatuximab）近日也获得FDA的批准，与卡非佐米和地塞米松（Kd）标准治疗联用，治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）患者。 在抗击疫情方面，赛诺菲与美国Translate Bio公司合作研发的mRNA疫苗已进入临床试验。尽管赛诺菲的疫苗研发进度大幅缓于竞争对手，但是新冠疫苗可能与流感疫苗一样，未来可能需要年年接种，这将令赛诺菲仍有机会赢得一部分市场。 09 艾伯维 艾伯维2020年研发投入65.5亿美元，较2019年增长150万美元，研发投入销售占比14.3％。艾伯维研发投入在2019年出现了大幅下降，但总体上仍位居第七位。2020年，随着艾尔建（Allergan）的加入使研发投入略有增加，但该公司的排名还是下降到了第九位。 艾伯维年销售额近200亿美元的重磅TNF抑制剂Humira（修美乐，adalimumab）已接近2023年的专利悬崖，该公司扩大了生物技术交易，希望通过购买心得创新技术以弥补即将出现的销售缺口。目前，艾伯维炎症性疾病研发管线除了Humira，还有IL-23抑制剂Skyrizi（risankizumab），以及JAK抑制剂upadacitinib。 在其他领域，艾伯维与Frontier Medicines达成合作，利用其独有的化学蛋白组学技术平台，开发针对“不可成药”靶点的蛋白降解疗法。艾伯维与Genmab达成合作，支付了7.5亿美元的预付款，共同开发下一代双特异性抗体产品。包括双特异性抗体epcoritamab。艾伯维还与天境生物达成了近30亿美元的合作，共同开发抗CD47单抗lemzoparlimab，用于治疗不同类型的癌症。 艾伯维也参与了COVID-19相关药物研发，但尚无药物获得批准。去年，艾伯维与和铂医药达成合作协议，从和铂医药获得授权，针对冠状病毒预防、治疗的全人源中和抗体ABBV-47D11开展一期临床试验。 10 礼来 礼来2020年研发投入60.8亿美元，较2019年增长4.8亿美元，研发投入销售占比24.8％。赛诺菲的研发投入与去年相比增长了9%，重回TOP10榜单。 在新冠疫情爆发后，礼来迅速与AbCellera公司的达成合作，开发出中和抗体疗法bamlanivimab，成为首款获得美国FDA授予紧急使用授权（EUA）的中和抗体疗法。 礼来还加大了基因治疗领域的投入。2020年底，礼来以10.4亿美元收购Prevail，获得两个处于临床阶段的研发项目，包括先导基因治疗产品为PR001，用于携带GBA1突变的帕金森病（PD-GBA）和神经元病性戈谢病（nGD）患者；以及PR006用于携带GRN突变的额颞叶痴呆（FTD-GRN）患者。 此外，礼来的阿尔茨海默病抗体疗法donanemab在2期临床试验中达到主要终点。礼来另一大潜力药物双重GIP/GLP-1激动剂tirzepatide在多项３期临床试验结果积极，tirzepatide在多项指标上击败了诺和诺德的司美格鲁肽，该药有望成为其GLP-1激动剂度拉鲁肽的继任者。另外，礼来也在进行tirzepatide治疗肥胖症和非酒精性脂肪性肝炎的试验。 结语 2020年新冠疫情影响了各行业，但是医药研发仍在如火如荼进行。从研发投入TOP10可以看出，上榜的很多公司研发投入占收入比例显著上升，一半公司的研发投入占收入比例超过20％。早在2018年，营收排名前15位的制药公司，研发投入总计超过了1000亿美元。而三年后，研发投入前十名的公司即达到了这一金额。 新药研发一直是一个高投入、高风险的行业，希望这些投入能够在临床转化落地，真正造福患者。 参考来源： https://www./special-report/top-10-pharma-r-d-budgets-2020 |
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